Редкие кодирующие варианты в CHRNB3 связаны со снижением суточного числа выкуриваемых сигарет в разных популяциях

Почему некоторые люди по‑природе курят меньше

Курение сигарет по‑прежнему остаётся одной из крупнейших предотвратимых причин смертности в мире, но разработка новых лекарств, помогающих людям бросить, идёт медленно. В этом исследовании поставлен любопытный вопрос: что если некоторые люди рождаются с редкими изменениями в генах, которые делают сигареты менее притягательными? Изучая такие природные «эксперименты» в больших популяциях, учёные могут выявить мозговые пути, которые в будущем можно будет нацеливать для разработки противокурительных препаратов.

Поиск защитных генетических изменений

Исследователи сосредоточились на гене CHRNB3, который участвует в построении одного из типов никотиновых рецепторов в мозге. Эти рецепторы расположены на нейронах и реагируют на поступление никотина, способствуя ощущению удовлетворения и формированию привычки курения. Команда проанализировала детальные данные ДНК и истории курения почти 38 000 текущих курильщиков из Mexico City Prospective Study, а также крупные биобанки из Великобритании и Японии. Вместо того чтобы ограничиваться только распространёнными генетическими маркерами, они искали редкие изменения в кодирующих участках генов — те, которые с большей вероятностью изменяют работу белков.

Редкий вариант, связанный с меньшим числом сигарет

У людей с коренными мексиканскими предками учёные обнаружили редкое изменение, изменяющее белок в CHRNB3, обозначенное как p.Glu284Gly. Носители этого варианта курили заметно меньше, чем не‑носители: в среднем гетерозиготные носители (с одной копией) выкуривали примерно на одну сигарету в день меньше, а немногие люди с двумя копиями — почти на четыре сигареты в день меньше. Статистические анализы показали, что этот вариант и более широкая группа вредоносных изменений в том же гене были сильно связаны с более низким суточным потреблением сигарет. Важно, что эти эффекты сохранялись после учёта возраста, пола, происхождения и близко расположенных распространённых генетических сигналов, что указывает на ключевую роль нарушения функции именно этого субъединичного компонента рецептора.

Похожая генетическая защита в других популяциях

Чтобы проверить, уникален ли этот паттерн для коренных мексиканцев, команда обратилась к другим крупным наборам данных. В японском биобанке они нашли другой редкий вариант в CHRNB3, который, по вероятной оценке, полностью нарушает функцию гена. Этот вариант был чаще у людей восточноазиатского происхождения и, снова, носители курили меньше сигарет в день на величину, очень похожую на эффект мексиканского варианта. В UK Biobank, где в основном представлены люди европейского происхождения, совокупности редких вредоносных изменений в CHRNB3 — включая предполагаемые варианты с потерей функции — также указывали в ту же сторону: носители, как правило, курили меньше. В совокупности эти находки в трёх популяциях демонстрируют устойчивый паттерн: при снижении функции CHRNB3 люди курят меньше.

Что это говорит о биологии курения

Исследование также сравнило CHRNB3 с другим геном никотинового рецептора, CHRNB2, ранее связанным с вероятностью стать курильщиком. В то время как вредоносные варианты в CHRNB2, по‑видимому, снижали шансы когда‑либо начать регулярно курить, варианты в CHRNB3 в основном влияли на количество сигарет, потребляемых уже установившимися курильщиками, а не на сам факт начала курения. Это согласуется с данными экспериментов на животных, показывающими, что разные субъединицы рецепторов контролируют разные аспекты действия никотина — такие как вознаграждение, толерантность и абстиненция. Распространённые некодирующие варианты вблизи CHRNB3 и соседних генов тоже влияли на количество выкуриваемых сигарет, но их эффекты были слабее, чем у редких кодирующих изменений, что помогает выделить CHRNB3 как наиболее вероятный причинный ген в этом регионе.

Последствия для будущих методов лечения

Для широкого читателя основная мысль такова: некоторые люди несут редкие изменения в ДНК, которые ослабляют действие никотина, из‑за чего они курят меньше каждый день. В группах с коренным мексиканским, восточноазиатским и европейским происхождением разные редкие варианты, ослабляющие или отключающие CHRNB3, приводят к одному выводу: снижение активности этой субъединицы рецептора уменьшает потребление сигарет. Поскольку разработчики лекарств часто ищут мишени, уже «проверенные» природой на людях, эти результаты сильно указывают на то, что препараты, безопасно ингибирующие β3‑субъединицу никотиновых рецепторов, могут помочь заядлым курильщикам сократить потребление и, возможно, способствовать прекращению курения, дополняя существующие методы терапии.

Цитирование: Rajagopal, V.M., Ziyatdinov, A., Joseph, T. et al. Rare coding variants in CHRNB3 associate with reduced daily cigarette smoking across ancestries. Nat Commun 17, 1654 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68825-2

Ключевые слова: зависимость от никотина, генетические варианты, CHRNB3, курение сигарет, прекращение курения