YL1004 является ингибитором папаиноподобной протеазы SARS-CoV-2 с иммуномодулирующей и противовирусной активностью у мышей

Зачем по‑прежнему нужен новый противовирусный препарат от COVID‑19

У мира есть вакцины и несколько противовирусных таблеток против COVID‑19, но коронавирус продолжает эволюционировать, ускользать от иммунитета и развивать устойчивость к существующим лекарствам. В этом исследовании представлен YL1004 — экспериментальный пероральный препарат, нацеленный на иную уязвимость SARS‑CoV‑2 и одновременно помогающий собственным защитным механизмам организма справляться с инфекцией. У мышей он не только снижал уровни вируса из нескольких вариантов, включая штамм, устойчивый к препаратам, но и предотвращал гибель при в противном случае летальных инфекциях.

Вирусный инструмент с двойной ролью

YL1004 разработан для блокирования вирусного фермента, называемого папаиноподобной протеазой, или PL_pro. Этот фермент действует как молекулярные ножницы: он расщепляет длинные вирусные белки на рабочие части, необходимые вирусу для размножения. Но у PL_pro есть вторая, более коварная функция. Он снимает небольшие химические метки с наших иммунных белков, фактически заглушая сигналы тревоги, которые обычно привлекают иммунные клетки. Благодаря этой двойной роли блокирование PL_pro может одновременно замедлять репликацию вируса и восстанавливать ранние антивирусные механизмы защиты.

Создание точного молекулярного «замка»

Исследователи начали с отбора примерно 35 000 соединений для проверки их способности вмешиваться в работу PL_pro в тест‑трубном анализе. Они выделили перспективную «трициклическую» химическую структуру и затем систематически оптимизировали её, ориентируясь на сравнения со старыми блокаторами PL_pro. Было создано и протестировано десятки вариантов, оценивали их активность, безопасность в клетках и фармакологическое поведение в животных. YL1004 показал себя лучшим кандидатом: он сильно ингибировал PL_pro при очень низких концентрациях, проявлял низкую токсичность в нескольких типах человеческих и обезьяньих клеток и имел благоприятные «лекарственные» свойства, такие как хорошая стабильность в печёночных тестах, приличная растворимость и способность эффективно пересекать клеточные барьеры.

Как препарат охватывает фермент

Чтобы понять, почему YL1004 так эффективен, команда решила трёхмерную кристаллическую структуру комплекса препарата с PL_pro. Изображения показали, что YL1004 располагается в кармане рядом с гибкой петлёй на поверхности фермента и образует многочисленные прочные контакты. Части молекулы формируют водородные связи — специфические направленные притяжения — с несколькими аминокислотами, тогда как другие кольцевые фрагменты создают широкую гидрофобную (отталкивающую воду) поверхность, которая фиксирует препарат на месте. По сравнению с классическим ингибитором PL_pro, YL1004 устанавливает больше и более прочных контактов, что объясняет его улучшенное сродство. Сравнение структуры с похожими человеческими ферментами также показало, почему YL1004 их щадит, снижая риск побочных эффектов вне мишени.

Усиление антивирусной защиты и эффективность против вариантов

В клеточных моделях YL1004 обратил способность фермента снимать регуляторные метки с белков иммунной сигнализации, тем самым восстанавливая ключевые сигнальные пути, такие как интерфероновая сигнатура и NF‑κB, которые центральны для ранней антивирусной защиты. Геном‑масштабный анализ РНК подтвердил, что экспрессия PL_pro обычно подавляет многие гены, связанные с иммунитетом и ответом на стресс, тогда как введение YL1004 вновь активировало эти пути. При испытаниях на живом вирусе в клетках, происходящих из лёгких человека, препарат резко уменьшал как вирусный генетический материал, так и количество инфекционных частиц исходного штамма SARS‑CoV‑2 и нескольких основных вариантов, включая Delta и подлинейки Omicron JN.1 и KP.3. Примечательно, что он сохранял активность против вируса, инженерно модифицированного для устойчивости к нирматрелвиру — основному компоненту перорального препарата Paxlovid.

Защита инфицированных мышей от летального заболевания

Наиболее впечатляющие результаты получены в экспериментах на генетически модифицированных мышах, крайне восприимчивых к SARS‑CoV‑2. После перорального приёма YL1004 достигал уровней в крови, достаточных и продолжительных, чтобы соответствовать или превышать требуемые для блокирования вируса концентрации, наблюдаемые в клеточных культурах. При инфицировании мышей штаммом Omicron JN.1 лечение значительно снижало количество вируса в носу и лёгких, уменьшало повреждение тканей и окрашивание вирусных белков в срезах лёгких. В более жёстком испытании мышей, заражённых летальной дозой варианта Delta, лечили либо YL1004, либо сравнительным ингибитором PL_pro. Все животные, получавшие YL1004, выжили с более лёгкой потерей веса, тогда как большинство нелеченых мышей погибло, а старое соединение показало худшие результаты.

Что это может означать для будущей терапии COVID‑19

Для неспециалиста вывод таков: YL1004 — это препарат следующего поколения в экспериментальной разработке для лечения COVID‑19, который наносит удар по вирусу с двух сторон одновременно: блокирует ключевой фермент, необходимый для репликации вируса, и снимает тормоз, который вирус накладывает на нашу врождённую иммунную систему. В лабораторных и мышиных исследованиях он проявил активность против нескольких вариантов, включая тот, что уходит от существующего перорального препарата, и продемонстрировал обнадёживающие свойства безопасности и дозирования. Хотя необходимы клинические испытания на людях, YL1004 и подобные ингибиторы PL_pro могут стать ценным дополнением к нашему арсеналу — особенно для пациентов с высоким риском и в условиях появления будущих вариантов, снижающих эффективность текущих средств лечения.

Цитирование: Nan, J., Shuai, H., Qiao, J. et al. YL1004 is a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with immunomodulatory and antiviral activity in mice. Nat Commun 17, 2035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68795-5

Ключевые слова: SARS-CoV-2, антивирусные препараты против COVID-19, папаиноподобная протеаза, модуляция иммунитета, лекарственная устойчивость