Кахексия при немелкоклеточном раке легкого с мутацией STK11/LKB1 зависит от опухоль-секретируемого GDF15

Почему некоторые опухоли легких вызывают опасную потерю веса

Рак не всегда просто тихо растет в одном участке. У многих пациентов он постепенно лишает организм жира, мышечной массы, силы и энергии в состоянии, называемом истощением или кахексией. В этом исследовании поставлен важный для пациентов с распространенной формой рака легкого вопрос: почему одни опухоли вызывают такую тяжёлую потерю веса, а другие — нет? Ученые проследили проблему до стрессового сигнала, вырабатываемого некоторыми опухолями, и показали, что блокирование этого сигнала у животных в значительной мере останавливает или даже обращает процесс истощения.

Скрытая связь между генами опухоли и истощением организма

Команда сосредоточилась на немелкоклеточных раках легкого с дефектными версиями гена STK11/LKB1. Ранее было показано, что опухоли с этим дефектом часто сопровождаются значительной потерей веса, жира и мышц у мышей и пациентов. Здесь ученые сравнили множество человеческих линий опухолей легкого, которые либо вызывали, либо не вызывали истощение при выращивании в мышах. Они обнаружили, что истощающие опухоли с дефектом STK11/LKB1 вырабатывали значительно больше стрессоподобного гормоноподобного белка GDF15, и этот белок попадал в кровоток. Напротив, клетки хозяина вносили небольшой вклад в содержание GDF15 в крови, что указывает на саму опухоль как на главный источник.

Доказательство: опухольный сигнал вызывает потерю веса, жира и мышц

Чтобы проверить, действительно ли GDF15, произведённый опухолью, вызывает кахексию, исследователи использовали генетические инструменты для отключения GDF15 только в раковых клетках, не затронув остальные гены. В нескольких различных линиях рака легкого с мутацией STK11/LKB1 выключение GDF15 не замедляло рост опухолей, но мощно защищало мышей от потери массы тела, жировой и мышечной массы, а также силы хвата. Эта защита наблюдалась и у самцов, и у самок, а также в моделях, где опухоли размещали под кожей или прямо в легком, что предполагает, что эффект обусловлен факторами, выделяемыми в кровь, а не локализацией опухоли. Даже когда опухоли вырабатывали лишь умеренные количества GDF15, подавление этого сигнала всё равно ослабляло истощение, показывая, что относительно низкие уровни могут иметь биологическое значение.

Антитела, блокирующие сигнал, демонстрируют терапевтический потенциал

Поскольку фармкомпании уже разрабатывают антитела, нейтрализующие GDF15, команда проверила, может ли такой подход помочь в их моделях. Они лечили мышей с опухолями STK11/LKB1‑мути́рованного типа антителом, блокирующим GDF15 и похожим на препарат, который сейчас проходит клинические испытания. При раннем введении антитело предотвращало обычную потерю жира, мышечной массы и силы, не влияя на скорость роста опухолей. При более позднем применении — после того как животные уже потеряли значительную долю жира — то же антитело могло остановить дальнейшее снижение и частично восстановить запасы жира и массу мышц. Похожие результаты были получены в модели рака легкого у мышей с неповреждённой иммунной системой, что говорит о том, что эффекты не ограничиваются иммунодефицитными животными.

Как напряжённая опухоль включает переключатель истощения

Исследование также изучает, почему опухоли с мутацией STK11/LKB1 производят так много GDF15. Клетки используют внутреннюю систему тревоги — стресс‑ответ — чтобы справляться с нехваткой питательных веществ и другими угрозами. В опухолях, лишённых STK11/LKB1, эта система хронически активна, что усиливает синтез и обработку GDF15 до зрелой секретируемой формы. Когда исследователи вновь ввели рабочую копию гена STK11/LKB1 в одну из человеческих линий рака легкого, стресс‑ответ утих. Уровни GDF15 в опухоли и в крови резко снизились, улучшился аппетит, и животные больше не развили кахексию, несмотря на то что опухоли оставались присутствующими.

Что это значит для пациентов с раком легкого

Для людей с немелкоклеточным раком легкого, несущим мутации STK11/LKB1, эта работа указывает, что сама опухоль может действовать как эндокринный орган, выделяя GDF15 в кровоток и вызывая тотальное истощение организма. У мышей блокирование GDF15 — либо удалением его из опухоли, либо введением антитела в циркуляцию — существенно уменьшало потерю жира и мышц, не уменьшая размер опухоли. Это наводит на мысль, что у примерно 15 процентов пациентов с дефектами STK11/LKB1 анти‑GDF15‑терапии могли бы помочь сохранить силу и массу тела при широком диапазоне уровней GDF15 в крови. Иными словами, ослабление этого одного опухолевого сигнала возможно однажды предоставит практический способ смягчить одно из самых изнурительных осложнений рака.

Цитирование: Yu, J., Guo, T., Gupta, A. et al. Cancer cachexia in STK11/LKB1-mutated non-small cell lung cancer is dependent on tumor-secreted GDF15. Nat Commun 17, 2182 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68702-y

Ключевые слова: раковая кахексия, немелкоклеточный рак легкого, GDF15, мутация STK11 LKB1, потеря мышц и жира