Сигналы рецептора ангиотензина II типа 1 способствуют прогрессированию рака мочевого пузыря и их подавление лозартаном

Таблетки от давления и опухоли мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря распространён, лечение дорогостоящее и нередко заболевание рецидивирует даже после операции. В то же время миллионы людей ежедневно принимают препараты от высокого давления. В этом исследовании поставлен резонный вопрос: может ли знакомое противогипертензивное средство лозартан также замедлять определённые формы рака мочевого пузыря, блокируя скрытый сигнал роста, который используют опухолевые клетки?

Скрытый переключатель на раковых клетках мочевого пузыря

Учёные сосредоточились на белке, называемом рецептором ангиотензина II типа 1 (AGTR1), известном прежде всего своей ролью в контроле кровяного давления. Они проанализировали образцы опухолей пациентов с ранней стадией рака мочевого пузыря, у которых была проведена стандартная операция по удалению опухолей из полости пузыря. С помощью методов окрашивания, показывающих уровень AGTR1 на раковых клетках, они обнаружили, что в большинстве опухолей этот рецептор присутствует в высокой степени. У пациентов с опухолями, богатыми этим рецептором, вероятность рецидива после операции была выше. Анализы больших публичных онкологических баз данных подтвердили: у людей с опухолями мочевого пузыря, богатыми AGTR1 и связанными сигнальными белками ERK1 и ERK2, как правило, короче общая выживаемость.

Как гормонный сигнал стимулирует распространение опухоли

Для выяснения функций AGTR1 в клетках рака мочевого пузыря команда генетически модифицировала распространённую клеточную линию, заставив её вырабатывать дополнительный AGTR1. При воздействии ангиотензина II — гормона, который обычно сужает кровеносные сосуды — поведение этих клеток изменялось: они становились значительно более подвижными и инвазивными, проходили сквозь искусственные барьеры и быстрее закрывали зазоры в слое клеток. Примечательно, что скорость их размножения не увеличивалась, что говорит о том, что этот сигнал в основном помогает клеткам перемещаться, а не делиться. Внутри клеток ангиотензин II быстро активировал ERK — важный посредник, который поощряет агрессивные черты — одновременно подавляя другой путь, Akt, обычно связанный с выживанием и ростом. Гормон также повышал уровни фермента, производящего оксид азота, который связан с образованием сосудов и подвижностью клеток.

Глубже в цепях управления опухолью

С помощью секвенирования всего транскриптома исследователи сопоставили, какие генетические программы активируются под влиянием AGTR1 и ангиотензина II. Они выявили сильную активацию трёх основных направлений: переход от плотных, упорядоченных клеток к более пластичному, подвижному состоянию (похожему на эпителиально-мезенхимальную смену), включение воспалительного сигнала NF-κB и активацию модуля mTOR, контролирующего рост. Эти программы хорошо известны как драйверы метастазирования и устойчивости к терапии. Одновременно ангиотензин II умеренно усиливал митохондриальное дыхание и расщепление сахаров в раковых клетках, что указывает на то, что сигнал даёт опухолям небольшой, но значимый энергетический прирост для поддержки их более инвазивного поведения.

Торможение сигнала с помощью обычного препарата

Затем на испытание был поставлен лозартан — широко используемое средство от высокого давления, блокирующее AGTR1. В культурах клеток лозартан и близкие по действию препараты резко снижали инвазию и миграцию стимулом ангиотензина II AGTR1-обогащённых клеток рака мочевого пузыря, а также ослабляли активацию ERK и воспалительные и эпителиально-мезенхимальные генетические программы. У мышей с имплантированными опухолями, переэкспрессирующими AGTR1, опухоли росли быстрее, чем контрольные, но кормление животных лозартаном замедляло дальнейший рост опухолей и частично восстанавливало более «нормальные», менее подвижные черты клеток на крае опухоли. Не все изменения удалось обратить — в частности, гормонально вызванный энергетический подъём — но общая картина указывает на то, что лозартан притупляет ключевые шаги, делающие эти опухоли более агрессивными.

Что это значит для пациентов

В совокупности результаты свидетельствуют о том, что раки мочевого пузыря с высоким уровнем AGTR1 задействуют систему контроля кровяного давления, чтобы стать более инвазивными и трудными для контроля. Блокируя этот рецептор лозартаном, возможно снизить вероятность рецидива или прогрессирования таких опухолей, особенно в сочетании с существующими методами лечения. Работа также подчёркивает ценность тестирования опухолей на уровень AGTR1: пациенты, чьи опухоли в значительной степени зависят от этого пути, могли бы получить наибольшую пользу от репурпозинга знакомого, относительно недорогого антигипертензивного препарата в составе онкологического лечения.

Цитирование: Yamanaka, R., Miura, K., Yamasaki, N. et al. Angiotensin II type 1 receptor signaling promotes bladder cancer progression and its inhibition by Losartan. Hypertens Res 49, 1480–1494 (2026). https://doi.org/10.1038/s41440-025-02535-y

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, рецептор ангиотензина, лозартан, репурпозинг лекарств, инвазия опухоли