Плейотропные гены, связывающие врожденный гипогонадотропный гипогонадизм и расщелину губы/неба: данные из геномного когортного исследования CHH

Когда пубертат и улыбка имеют общие корни

Большинство людей считает задержку полового созревания и расщелину губы или нёба совершенно разными проблемами — одно связано с гормонами и фертильностью, другое — с формой лица и рта. Это исследование показывает, что у многих пациентов эти два состояния могут происходить из одних и тех же исходных генов. Понимание этой скрытой связи не только меняет клиническое представление об этих расстройствах, но и может помочь семьям получить более раннюю диагностику и персонализированное лечение.

Два состояния, начинающиеся ещё до рождения

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (CHH) — редкое состояние, при котором половое созревание не запускается полностью из‑за того, что мозг не вырабатывает достаточное количество ключевого гормона, регулирующего работу яичников или семенников. Расщелина губы и нёба (CLP), напротив, — одна из наиболее частых врожденных особенностей, при которой верхняя губа или твердое нёбо не срастаются полностью в раннем эмбриональном развитии. На первый взгляд эти проблемы кажутся несвязанными. Тем не менее обе зависят от точно скоординированных событий в эмбрионе: специализированные нервные клетки должны мигрировать к гормональным центрам мозга, а ткани лица — расти и соединяться по средней линии. Авторы предположили, что одни и те же генетические инструкции могут управлять обоими процессами.

Поиск общих подсказок в геноме

Исследователи изучили 336 человек с диагнозом CHH, тщательно задокументировав, были ли у них также расщелины губы или нёба либо другие аномалии развития. Затем они использовали высокопроизводительное секвенирование ДНК для поиска редких, повреждающих вариантов в двух больших наборах генов: одном, уже связанном с CHH, и другом, ассоциированном с расщелинами. Каждый генетический вариант оценивали по вероятности быть патогенным в соответствии с международными рекомендациями. Сопоставляя клинические данные с генетическими находками, команда смогла увидеть, когда одни и те же гены, по-видимому, влияют и на отсутствие полового созревания, и на формирование лица.

Ключевые гены с двойной ролью

Среди всех участников с CHH примерно у 6 процентов также наблюдалась расщелина губы или нёба. У половины из них команда обнаружила явно вредоносные варианты в генах, ранее связанных с расщелинами, и большинство этих генов — особенно FGFR1 и CHD7 — также были известны как участники CHH. Мутации в FGFR1 встречались наиболее часто: они были обнаружены у семи пациентов с сочетанием CHH и CLP и у многих других пациентов с CHH без расщелины. Эти люди часто имели ослабленное или отсутствующее обоняние и иногда дополнительные признаки, такие как потеря слуха, аномалии зубов, нарушения роста или различия в структуре мозга. Похожие паттерны наблюдались при вариантах в CHD7, SOX9 и CTNND1 — генах, уже признанных игроками в сложных синдромах развития, затрагивающих лицо, уши, скелет и сердце.

Скрытые гены расщелин у пациентов без видимой расщелины

Удивительно, но история не ограничивалась пациентами с явными расщелинами. Среди 315 пациентов с CHH без расщелин губы или нёба почти 16 процентов всё же несли патогенные варианты в генах, которые ассоциируются с расщелинами. Некоторые из этих генов — например, DVL3, PLCB4, NIPBL и EDNRA — ранее вообще не связывались с CHH. Их обычные функции включают формирование черепа, челюсти и конечностей, и они известны как причины редких синдромов, которые иногда сопровождаются малыми яичками, неопущением яичек или тонкими изменениями в мозге. Обнаружение изменений в этих генах у людей, чьей основной проблемой является отсутствие полового созревания, говорит о том, что они также могут влиять на гормональную систему, даже если лицо выглядит типично.

Многие гены — многие комбинации

Еще одно наблюдение из работы: у некоторых пациентов имелись патогенные варианты более чем в одном релевантном гене. Например, у нескольких человек обнаруживали изменения в FGFR1 вместе с вариантами в других генах развития, что указывает на то, что для появления полного набора симптомов может потребоваться сочетание нескольких поражений. Этот «многогенный» или олигонегический паттерн может объяснить, почему у одного члена семьи возникает тяжелый синдром с расщелинами, тогда как родственник с тем же вариантом имеет лишь лёгкую задержку полового созревания или небольшое снижение обоняния. Неполная пенетрантность — когда некоторые носители остаются внешне здоровыми — является повторяющейся темой для этих генов.

Что это значит для пациентов и семей

Исследование подтверждает идею, что CHH и расщелина губы или нёба часто представляют собой разные проявления одной и той же развивающейся истории, сформированной общими генами, такими как FGFR1 и CHD7. Для семей это означает, что ребёнок, рожденный с расщелиной, особенно если ей сопутствуют проблемы со слухом, потеря обоняния или другие аномалии, может иметь повышенный риск задержки полового созревания и проблем с фертильностью в дальнейшем. Наоборот, подростки, обследуемые по поводу отсутствия полового созревания, могут нести генетические изменения, впервые обнаруженные в исследованиях расщелин. Признание этого перекрытия может стимулировать более раннее генетическое тестирование, тщательный гормональный мониторинг и более целевое консультирование, превращая то, что ранее казалось разрозненными проблемами, в более понятную и управляемую совокупность состояний.

Цитирование: Correa, F.d.A., Habibi, I., Zhai, J. et al. Pleiotropic genes linking congenital hypogonadotropic hypogonadism and cleft lip/palate: evidence from a genomic CHH cohort study. Eur J Hum Genet 34, 340–347 (2026). https://doi.org/10.1038/s41431-025-02005-6

Ключевые слова: врожденный гипогонадотропный гипогонадизм, расщелина губы и нёба, FGFR1, генетика развития, олигогенное наследование