Пальмитиновая кислота активирует c-Myc через два палмитоилированием-зависимых пути, способствуя раку толстой кишки

Почему жир в нашем рационе важен для здоровья толстой кишки

Рак толстой кишки — одно из наиболее распространённых онкологических заболеваний в мире, и многие исследования связывают диеты с высоким содержанием жиров с повышенным риском его развития. Тем не менее до сих пор было неясно, как именно отдельные пищевые жиры влияют на онкогенные гены внутри клеток толстой кишки. В этой работе выявлена прямая связь между пальмитиновой кислотой — основным жиром в мясе, молочных продуктах и многих обработанных продуктах — и мощным онкогенным белком c-Myc. Исследование показывает, как этот широко распространённый диетический жир может усиливать воспаление, перенастраивать клеточный метаболизм и «запирать» опухоли толстой кишки в вредоносной зависимости от пальмитиновой кислоты.

От повседневного жира к хроническому воспалению кишечника

Пальмитиновая кислота — насыщенный жир, преобладающий в диетах с высоким содержанием жиров. Исследователи кормили мышей разными рационами: обычным кормом, диетой, обогащённой пальмитиновой кислотой, или классической диетой с высоким содержанием жиров, а затем индуцировали колит — тип воспаления толстой кишки. У мышей на диетах с высокой долей пальмитиновой кислоты или на высокожировой диете развивалось более тяжёлое воспаление кишечника по сравнению с контрольной группой. Их толстая кишка была короче, при микроскопии — сильнее повреждена и заполнена иммунными клетками, что указывает на агрессивное воспалительное поражение. Паттерны генной активности в этих воспалённых тканях напоминали те, что наблюдаются в известной модели воспалением-индуцированного рака толстой кишки, что свидетельствует о том, что пальмитиновая кислота сдвигает среду кишечника в состояние, благоприятное для рака.

Переключатель, чувствительный к жирам, который усиливает онкоген

Команда сосредоточилась на c-Myc — ключевом регуляторе, управляющем ростом клеток, выживанием и стволоподобным поведением во многих видах рака. В тканях мышей и в образцах человеческого рака толстой кишки активность c-Myc — а не его количество — была аномально высокой. Сопоставив профили генов у мышей, получавших пальмитиновую кислоту, при ранних опухолях и при развившихся раках, учёные выделили одну критически важную вспомогательную белковую ферментную систему: ZDHHC9. Этот фермент прикрепляет жирные цепи к другим белкам в процессе, называемом палмитоилированием. Было обнаружено, что провоспалительный молекула IL-1β повышается при колите и усиливает экспрессию ZDHHC9, который в свою очередь прямо модифицирует c-Myc в конкретной позиции. Эта жировая «метка» укрепляет взаимодействие c-Myc с его партнёром MAX, делая комплекс c-Myc более активным в включении генов роста и стволовости, даже без повышения транскрипции самого c-Myc.

Как раковые клетки становятся зависимыми от пальмитиновой кислоты

По мере прогрессирования опухоли взаимосвязь между c-Myc и пальмитиновой кислотой превращается из однонаправленного воздействия в самоподдерживающуюся петлю. В исследовании показано, что c-Myc прямо включает FATP2 — транспортёр, импортирующий длинноцепочечные жирные кислоты, такие как пальмитиновая, в клетки рака толстой кишки. Опухоли с повышенной активностью c-Myc имели больше FATP2 и выраженные сигнатуры метаболизма жирных кислот. В культуре клеток и в пересадках опухолей у мышей добавление пальмитиновой кислоты ускоряло рост раковых клеток и увеличивало палмитоилирование c-Myc, дополнительно усиливая его активность. Это создаёт порочный круг: воспаление и питание повышают уровень пальмитиновой кислоты, которая активирует c-Myc; c-Myc затем увеличивает FATP2, втягивая ещё больше пальмитиновой кислоты и поддерживая «двигатель роста» в рабочем состоянии.

Преобразование метаболической слабости в терапевтическую возможность

Поскольку опухоли толстой кишки в этой модели становятся зависимыми от пальмитиновой кислоты и от оси ZDHHC9–FATP2–c-Myc, авторы проверили, замедлит ли разрушение этой цепочки рост рака. Генетическое выключение ZDHHC9 или FATP2 в клетках опухоли резко уменьшало рост опухолей у мышей на диетах, богатых пальмитиновой кислотой. Одновременное подавление обоих компонентов было ещё более эффективным. Затем использовали лекарственно-подобные ингибиторы: 2BP, который широко блокирует ферменты палмитоилирования, и Lipofermata, блокирующую FATP2. Каждое из этих вмешательств уменьшало размер опухолей и активность генов-мишеней c-Myc, а в сочетании они сокращали опухоли более чем на 80 процентов без очевидной токсичности для мышей. Это указывает на то, что нацеливание на обработку пальмитиновой кислоты в раковых клетках может косвенно приручить в противном случае «нелекарственный» ген, такой как c-Myc.

Что это значит для диеты и будущих терапий

Проще говоря, это исследование показывает, что обычный пищевой жир может функционировать как сигнал, переводящий c-Myc в повышенный режим: сначала усугубляя воспаление кишечника, а затем перенастраивая зрелые опухоли на потребность в большей пальмитиновой кислоте. Пальмитиновая кислота выступает не просто как топливо, а как часть сети коммуникации между диетой, иммунной системой и онкогенными генами. Работа даёт два основных вывода: ограничение продуктов с высоким содержанием пальмитиновой кислоты может снизить риск рака толстой кишки, особенно у людей с хроническим воспалением кишечника, и новые терапии, блокирующие ZDHHC9 или FATP2, могут использовать зависимость опухоли от этого жира, чтобы замедлить или остановить болезнь.

Цитирование: Du, W., Zhang, J., Wang, Y. et al. Palmitic acid activates c-Myc via dual palmitoylation-dependent pathways to promote colon cancer. Cell Discov 12, 12 (2026). https://doi.org/10.1038/s41421-026-00869-6

Ключевые слова: рак толстой кишки, диета с высоким содержанием жиров, пальмитиновая кислота, c-Myc, метаболическая зависимость