O‑гликозилирование YAP1 способствует ишемически‑реперфузионному повреждению легких при трансплантации через связывание с транскрипционным фактором HIF1α и активацию аутофагии и митофагии

Почему это важно для пациентов после трансплантации легких

Трансплантация легких может дать людям с тяжелыми заболеваниями легких второй шанс на жизнь, но пересаженный орган часто переживает волну повреждения, когда кровоток прерывается, а затем возобновляется. Так называемое ишемически‑реперфузионное повреждение может привести к хрупкости легких у пациентов, длительному пребыванию в отделении интенсивной терапии и худшим долгосрочным исходам. Исследование, лежащее в основе этой статьи, выявляет скрытую молекулярную цепную реакцию в клетках легких, которая способствует этому раннему повреждению, указывая на новые лекарственные мишени, которые однажды могут сделать трансплантации легких безопаснее и успешнее.

Цепная реакция, вызванная потерей кислорода

Во время трансплантации донорское легкое временно лишается крови и кислорода, а затем внезапно вновь подвергается кровоснабжению при подключении к циркуляции реципиента. Исследователи смоделировали этот режим остановки и возобновления поступления кислорода в клетках легких и клетках выстилки кровеносных сосудов в лаборатории, а также в системе трансплантации легкого у крыс. Они обнаружили, что этот стресс сильно активирует внутри клеток систему контроля роста и выживания, известную как путь Hippo–YAP. При активации белок YAP1 перемещается в ядро и объединяется с другими факторами, чтобы включать или выключать множество генов. В этом исследовании гипоксия с последующей реоксигенацией значительно усиливала активность YAP1 и его партнёрных генов, и этот всплеск был тесно связан с гибелью клеток и высвобождением воспалительных молекул, которые могут вызывать воспаление и ослаблять пересаженное легкое.

Сверхактивная «самоочистка»

Клетки полагаются на внутреннюю «систему самоочистки» — аутофагию — чтобы разрушать и перерабатывать изношенные компоненты, а также на более специализированную форму — митофагию — для удаления поврежденных митохондрий, крошечных энергетических станций клетки. В умеренных количествах эти процессы помогают клеткам справляться со стрессом. Но в данной работе команда обнаружила, что после отключения и восстановления кислорода и аутофагия, и митофагия резко усиливались в клетках легких и в трансплантированных органах. Под микроскопом они увидели больше везикул переработки и признаки поглощения и переваривания митохондрий. Одновременно у животных наблюдались отёк и структурные повреждения легочной ткани, а также увеличение числа клеток, проходящих программированную гибель. Это говорит о том, что в условиях трансплантации механизмы самоочистки заводятся в перегрузку и начинают способствовать повреждению вместо защиты.

Сахарный ярлык, меняющий поведение белка

Учёные затем задались вопросом, почему YAP1 становится таким вредоносным при этих условиях. Они сосредоточились на небольшом сахарном ярлыке O‑GlcNAc, который может присоединяться ко многим белкам и изменять их поведение. Этот ярлык добавляет фермент OGT. Исследователи обнаружили, что лишение кислорода и последующее восстановление повышали как общий уровень O‑GlcNAc‑метки в клетках, так и более конкретно модификацию YAP1. Когда YAP1 нес эту сахарную метку, он крепче связывался с другим ключевым белком, чувствительным к уровню кислорода, HIF1α, который обычно помогает клеткам адаптироваться к низкому уровню кислорода, включая защитные гены. С помощью биохимических тестов команда показала, что модифицированный YAP1 привлекает HIF1α к участкам ДНК, контролирующим гены, регулирующие аутофагию и митофагию, усиливая их активность и дополнительно наращивая перерабатывающие и стрессовые ответы клетки.

Выключение вредного цикла

Чтобы проверить, можно ли укротить этот путь, исследователи использовали генетические инструменты для подавления либо самого YAP1, либо OGT — фермента, который добавляет сахарный ярлык. В клеточных моделях снижение YAP1 ослабляло активацию стрессового пути, сокращало чрезмерную аутофагию и митофагию и уменьшало гибель клеток после восстановления кислорода. В трансплантированных легких крыс подавление YAP1 или OGT снижало отёк тканей, уменьшало маркеры саморазрушения и деградации митохондрий и уменьшало число клеток, проходящих программированную гибель. Важно, что блокирование OGT также уменьшало сахарное метилирование YAP1 и его способность привлекать HIF1α к генам, связанным с аутофагией, непосредственно ослабляя обнаруженную командой вредную петлю.

Что это значит для будущих трансплантаций

В совокупности исследование показывает, что небольшая химическая метка на белке YAP1 может превратить нормальную сеть стресс‑ответа в двигатель повреждений легких после трансплантации. Помогая YAP1 крепко удерживать сенсор кислорода HIF1α и чрезмерно усиливать клеточную самоочистку, эта метка способствует отёку, структурным нарушениям и потере клеток в новом легком. Результаты указывают, что препараты, направленные на подавление активности YAP1, блокирование его сахарной модификации ферментом OGT или аккуратная модуляция аутофагии и митофагии, могут предложить новые способы защиты пересаженных легких от раннего повреждения, улучшая выживаемость и качество жизни реципиентов.

Цитирование: Dai, S., Wan, X., Xia, L. et al. O-GlcNAcylation of YAP1 promotes lung transplant ischemia-reperfusion injury via binding to HIF1α transcription factor and activating autophagy and mitophagy. Cell Death Dis 17, 311 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08548-w

Ключевые слова: трансплантация легких, ишемически‑реперфузионное повреждение, YAP1, аутофагия, митофагия