FOXM1 вызывает устойчивость к терапии и подавляет апоптоз при различных злокачественных опухолях человека

Почему некоторые опухоли перестают реагировать на лечение

Многим знакома ситуация, когда опухоль сначала уменьшалась под действием терапии, а затем возвращалась в более устойчивой к лекарствам форме. В этом обзорном материале рассматривается один из ключевых виновников такой проблемы: белок FOXM1, который помогает раковым клеткам переживать атаки химиотерапии и таргетных препаратов. Понимание механизмов работы FOXM1 может открыть путь к методам лечения, делающим существующие противораковые терапии гораздо эффективнее.

Главный переключатель в раковых клетках

FOXM1 — это фактор транскрипции, белок, включающий или выключающий множество генов. В здоровых тканях он в основном помогает клеткам делиться упорядоченно и поддерживать ДНК. Однако при большинстве видов рака синтез FOXM1 отмечается на аномально высоком уровне. Крупные клинические исследования показывают, что опухоли с повышенным FOXM1 склонны быть более агрессивными, встречаться на более поздних стадиях и хуже отвечать на лечение. Поскольку FOXM1 контролирует широкую сеть генов, вовлечённых в рост клеток, репарацию ДНК, обмен веществ и подвижность, он фактически поддерживает почти все классические «отличительные признаки» рака.

Как FOXM1 помогает раку уклоняться от химиотерапии

Многие стандартные химиопрепараты убивают раковые клетки, повреждая их ДНК, останавливая деление или запуская программу самоуничтожения — апоптоз. Обзор сводит доказательства в пользу того, что FOXM1 ослабляет эти эффекты несколькими путями. Он усиливает работу систем репарации ДНК, помогая клеткам восстанавливать повреждения, вызванные химиотерапией, вместо того чтобы погибнуть. Он увеличивает уровень белков, выкачивающих препараты из клетки, и активирует пути, поддерживающие внутреннее гомеостаз при стрессе. FOXM1 также повышает уровень антиапоптотических белков, блокирующих путь самоуничтожения. В совокупности эти изменения позволяют опухолям переживать лечение на основе платиновых препаратов, антиметаболитов вроде 5‑фторурацила и препаратов, воздействующих на работу ДНК и деление клеток, таких как топоизомеразные ингибиторы или таксаны.

Питание резистентности к современным таргетным препаратам

FOXM1 не теряет значения и в эпоху таргетной терапии. В статье отмечается, что высокий уровень FOXM1 связан с резистентностью к гормональной терапии при раке молочной и предстательной железы, к препаратам, подавляющим ферменты репарации ДНК, таким как PARP, к ингибиторам регуляторов клеточного цикла вроде PLK1 и AURKA, а особенно к венетоклаксу — препарату, блокирующему белок выживания BCL2 при заболеваниях крови. При остром миелоидном лейкозе FOXM1 активирует другой белок выживания, BCL2A1, который может заменить BCL2 при его блокаде, позволяя лейкозным клеткам сопротивляться гибели, индуцированной венетоклаксом. FOXM1 также способствует появлению более стволоподобных клеток опухоли, которые обычно труднее всего уничтожить и которые с наибольшей вероятностью дают рецидив.

Разработка препаратов, нацеленных на FOXM1

Поскольку FOXM1 занимает очень высокое место в иерархии факторов выживания раковых клеток, учёные активно ищут способы его подавления. Обзор описывает несколько экспериментальных подходов: малые молекулы, блокирующие способность FOXM1 связываться с ДНК или помечающие его для деградации; пептиды, нарушающие его взаимодействия; и дизайнерские молекулы PROTAC, помечающие FOXM1 для утилизации клеточными механизмами. Один особенно многообещающий соединение, названное STL001, само по себе не убивает раковые клетки, но значительно повышает их чувствительность к широкому спектру химиопрепаратов и таргетных средств. Ранние исследования на клеточных и животных моделях показывают, что сочетание ингибиторов FOXM1 с существующими методами лечения может преодолеть резистентность при минимальном воздействии на большинство нормальных тканей, где уровень FOXM1 обычно ниже.

Что это значит для будущего лечения рака

Для неспециалиста ключевая мысль такова: многие разные противораковые препараты терпят неудачу по удивительно схожей причине — раковые клетки включают FOXM1, координирующий мощную программу выживания. Сам по себе блокатор FOXM1 вряд ли излечит рак, но использование ингибиторов FOXM1 вместе с текущими терапиями может помешать опухолям восстанавливать ДНК, выкачивать препараты или переключаться на запасные белки выживания. Хотя ни один ингибитор FOXM1 ещё не дошёл до клинических испытаний, накапливающиеся лабораторные данные указывают, что нацеливание на этот одиночный белок может сделать многие существующие противораковые методы более действенными и долговременными для пациентов.

Цитирование: Raghuwanshi, S., Gartel, A.L. FOXM1 induces therapy resistance and inhibits apoptosis in a variety of human cancers. Cell Death Dis 17, 230 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-025-08321-5

Ключевые слова: FOXM1, резистентность опухолей к лекарствам, апоптоз, таргетная терапия, венетоклакс