Активация сигнального пути фактора роста нервов ограничивает ответ на лена критиниб при гепатоцеллюлярной карциноме

Почему это исследование важно

Рак печени — один из самых смертельных видов рака в мире, и даже при современных препаратах у многих пациентов эффект прекращается после первоначального периода пользы. В этом исследовании изучают, почему широко применяемый препарат левӓтинб (lenvatinib) часто теряет эффективность в отношении прогрессирующих опухолей печени. Ученые обнаружили неожиданных соучастников из области нейробиологии — фактор роста нервов — и показали, как блокирование этого сигнала может помочь существующим методам лечения работать дольше и эффективнее.

Когда полезный препарат теряет силу

Леватиниб — таблетированный препарат, который замедляет рост опухоли, прерывая сигналы роста и кровоснабжение. Он стал стандартом для пациентов с операционно неустранимой раком печени. Тем не менее большинство опухолей со временем «научаются» существовать в присутствии препарата, и ожидаемого улучшения выживаемости не происходит. Чтобы изучить эту проблему в реалистичных условиях, команда выращивала человеческие опухоли печени в мышах, лечила их левӓтинбом, затем многократно переносила выжившие опухолевые клетки между животными и культурами. За несколько циклов они получили популяции клеток, которые было чрезвычайно трудно уничтожить препаратом, что близко моделирует резистентность, наблюдаемую в клинике.

Нервный сигнал, тайно питающий опухоль

Используя жидкость вокруг этих резистентных клеток в качестве подсказки, исследователи искали белки, которые клетки выделяют в свою среду. Выделялся один молекула: фактор роста нервов (NGF), наиболее известный тем, что направляет рост и выживание нейронов. По мере нарастания резистентности клетки постепенно секретировали все больше NGF. Когда эту NGF-обогащенную среду добавляли к ранее чувствительным клеткам, они тоже становились более стойкими к левӓтинбу. Добавление очищенного NGF само по себе было достаточно, чтобы ослабить эффект препарата, тогда как другие факторы роста такого влияния не имели. Удаление NGF в резистентных клетках восстанавливало их уязвимость к лечению и замедляло рост опухолей у мышей, особенно в сочетании с левӓтинбом. В образцах пациентов опухоли, которые сохранялись или рецидивировали после терапии левӓтинбом, имели гораздо более высокие уровни NGF по сравнению с нелечеными опухолями, а у пациентов с высоким NGF в опухоли выживаемость была хуже.

Как опухолевые клетки перенастраивают свою внутреннюю машину

Далее команда выяснила, как клетки рака печени увеличивают производство NGF без изменений в самой генетической последовательности или в скорости распада белка. Ответ они нашли в том, как клетки обрезают и собирают РНК‑матрицу NGF. Ген NGF может быть обработан в длинную или короткую мРНК‑версию. В чувствительных к препарату клетках преобладает длинная форма; в резистентных клетках доминирует короткая форма, которая гораздо эффективнее транслируется в белок. Белок сплайсинга SRSF1 связывается специфически с участком РНК, определяющим эту короткую форму. Его активность, в свою очередь, усиливается киназой SRPK1, которая добавляет фосфатные метки и способствует перемещению SRSF1 в ядро клетки, где происходит сплайсинг. В резистентных клетках уровень SRPK1 повышен, SRSF1 становится более активным в ядре, и баланс смещается в сторону высокопродуктивной РНК‑версии NGF, что приводит к всплеску выделения белка NGF.

Переключатель сигнала, избегающий действия препарата

NGF действует, связываясь с рецептором на опухолевых клетках, называемым TrkA. Когда TrkA активируется в резистентных клетках, он перенаправляет поток сигнала роста внутри клетки. В нормальных условиях клетки рака печени в основном полагаются на классическую цепочку белков — часто называемую путём ERK1/2 — для стимулирования роста. Леватиниб хорошо нарушает этот главный путь. Но в резистентных клетках, залитых NGF, TrkA отдает предпочтение параллельной цепочке, завершающейся белком ERK5. Когда левӓтинб отключает обычный путь, опухоль тихо переключает зависимость на путь ERK5, поддерживая сигналы роста и выживания. Блокирование TrkA или ERK5 в сочетании с левӓтинбом делало резистентные клетки значительно легче уязвимыми в длительных тестах пролиферации, тогда как на чувствительные клетки это не оказывало существенного дополнительного эффекта. На ранних стадиях формирования резистентности другие сигналы, например через рецептор ЭФР (EGFR), кажутся более важными, но по мере углубления резистентности путь NGF–TrkA–ERK5 становится доминирующим путем выхода из поддока.

Преобразование слабости в новый план лечения

Поскольку SRPK1 выполняет многие функции в нормальных клетках, авторы сосредоточились на TrkA как более практической мишени. Они испытали ларотректиниб (larotrectinib), препарат, уже одобренный для некоторых опухолей, вызванных фузиями генов TRK. У мышей, генетически модифицированных так, чтобы печень чрезмерно экспрессировала SRPK1, левӓтинб в одиночку едва замедлял рост опухолей после повышения уровней NGF, тогда как ларотректиниб сам по себе давал умеренный эффект. Комбинация же сильно сокращала опухоли без явной дополнительной токсичности. В трансплантах опухолей, полученных от пациентов, и в мини‑опухолях, выращенных из образцов людей, чьи раки стали резистентны к левӓтинбу с высоким уровнем NGF, ларотректиниб восстанавливала чувствительность к левӓтинбу, и пара работала гораздо лучше, чем каждый препарат в отдельности. Напротив, опухоли с низким NGF оставались под хорошим контролем под действием только левӓтинба и мало выигрывали от добавления ларотректиниба.

Что это значит для пациентов

Эта работа показывает, что некоторые раки печени уходят от действия левӓтинба, включаясь в нейроподобную петлю роста: SRPK1 и SRSF1 перестраивают РНК NGF, усиливая производство NGF; NGF затем активирует TrkA и переключает внутренние цепочки опухоли на запасной путь, который левӓтинб плохо блокирует. Воодушевляюще, эта же перенастройка выявляет новую уязвимость. Применение уже существующего препарата, блокирующего TrkA, наряду с левӓтинбом — особенно у пациентов, у которых опухоли показывают высокий NGF или активный TrkA — могло бы повторно сделать резистентные раки чувствительными, оставаясь в пределах знакомых пределов безопасности. Если это подтвердят клинические испытания, простой тканевой тест на NGF или активность TrkA мог бы помочь врачам выбрать более персонализированный комбинированный подход для людей с запущенным раком печени.

Цитирование: Xu, M., Zheng, Y., Zhao, L. et al. Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma. Sig Transduct Target Ther 11, 120 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02649-w

Ключевые слова: гепатоцеллюлярная карцинома, лекарственная резистентность, фактор роста нервов, таргетная терапия, ленватиниб