CSF1R отмечает подмножество фетальных гемопоэтических мультипотентных прогениторных клеток с способностью поддерживать прогрессию острой миелоидной лейкемии

Почему это исследование важно для младенцев с лейкемией

Лейкемия у очень маленьких детей встречается редко, но часто имеет тяжёлое течение, и многие младенцы плохо реагируют на существующие методы лечения. В этом исследовании поставлен на вид простоватый, но принципиально важный вопрос: какие ранние кроветворные клетки в эмбрионе первыми подвергаются трансформации, запускающей особенно агрессивную форму лейкемии у младенцев, и можно ли обнаружить чёткий маркер этих клеток для целевой терапии?

Проблема начинается до рождения

Врачи долгое время предполагали, что многие лейкемии у младенцев зарождаются в утробе матери. Улики — это пятна крови, взятые при рождении, и случаи у близнецов, у которых обнаруживают одинаковые онкогенные мутации. В раннем развитии гемопоэз проходит через несколько органов, включая желточный мешок и область около аорты, прежде чем осесть в печёночной ткани плода, а затем — в костном мозге. На каждом этапе появляются и исчезают разные типы незрелых кровяных клеток. Одно из частых генетических событий при лейкемии у младенцев — разрыв и слияние гена KMT2A с партнёрами, такими как MLLT3. Такая реаранжировка может приводить либо к лимфоидной лейкемии (аналогичной детской острой лимфобластной лейкемии), либо к миелоидной лейкемии (острой миелоидной лейкемии), но до сих пор не было ясно, какие именно фетальные клетки первыми трансформируются и что направляет их в тот или иной тип болезни.

Особый фетальный предшественник с миелоидным уклоном

Авторы сосредоточили внимание на популяции фетальной печени, называемой лимфоид-ориентированными мультипотентными прогениторами (LMPP). Это ранние кровяные клетки, способные давать как лимфоидные, так и миелоидные линии. Внутри этой группы они выделили подмножество, которое экспрессирует поверхностный белок CSF1R — сенсор роста, обычно связанный с миелоидной ветвью. Используя модель мыши, в которой слияние KMT2A::MLLT3 может быть включено в фетальной жизни, исследователи сравнили CSF1R-положительные и CSF1R-отрицательные LMPP. В культурах обе популяции могли образовывать лимфоидные колонии, но CSF1R-положительные клетки значительно чаще формировали колонии в миелоидных условиях и чаще давали «смешанные» колонии с признаками и миелоидных, и лимфоидных клеток, что указывает на особенно высокую пластичность и трансформирующий потенциал.

От пластичного предшественника к двигателю лейкемии

Чтобы проверить, что происходит в живом организме, команда пересадила эти модифицированные фетальные клетки иммунодефицитным мышам. Животные, получившие CSF1R-положительные LMPP, экспрессирующие KMT2A::MLLT3, развивали агрессивную острую миелоидную лейкемию: кровь, костный мозг, селезёнка, печень и даже центральная нервная система заполнялись незрелыми миелоидными бластами, а болезнь могла передаваться следующим поколениям мышей при пересадке костного мозга от больных животных. Напротив, у мышей, которым пересадили CSF1R-отрицательные LMPP, в крови поначалу доминировали преимущественно незрелые В-клетки, что больше напоминало лимфоидное поражение, и развитие болезни происходило медленнее. Геномные анализы показали, что CSF1R-положительные LMPP несут «стволоподобную» генную программу, связанную с самоподдержанием и известными лейкемическими стволовыми клетками у педиатрических пациентов, тогда как CSF1R-отрицательные клетки демонстрировали сигнатуры, ближе к острой лимфобластной лейкемии.

Приёмы выживания: аутофагия и сигналы роста

Далее исследователи выяснили, что позволяет этим CSF1R-отмеченным фетальным клеткам выживать и вызывать болезнь. Они обнаружили, что гены, вовлечённые в аутофагию — механизм внутреннего рециркулирования и самочистки клетки — были активнее в CSF1R-положительных клетках. Блокада аутофагии с помощью препарата резко снижала их способность образовывать колонии. Вмешательство в сам сигнал CSF1R смещало баланс в сторону уменьшения миелоидного выхода и, в сочетании с ингибированием аутофагии, почти полностью подавляло рост колоний. Важно, что датасеты по человеческим лейкемиям показали, что подобная CSF1R-положительная, напоминающая LMPP, популяция присутствует лишь на ранних стадиях развития человека, а CSF1R и несколько генов, связанных с аутофагией, особенно активны при KMT2A-реаранжированной острой миелоидной лейкемии. В педиатрической клеточной линии лейкемии, несущий KMT2A::MLLT3, ингибитор CSF1R вызывал значительную гибель клеток, что подтверждает идею о зависимости этих клеток от данного пути сигнальной передачи.

От фетального происхождения к будущим терапиям

Собрав воедино данные, исследование указывает, что транзиторный фетальный предшественник, отмеченный CSF1R, вероятно является отправной точкой и мотором для KMT2A::MLLT3-опосредованной острой миелоидной лейкемии у младенцев. Эти клетки сочетают стволовые свойства выживания с врождённым миелоидным уклоном и зависят как от сигналов CSF1R, так и от аутофагии для расширения и поддержания лейкемии. Поскольку CSF1R — поверхностная молекула, уже исследуемая для целевых подходов, включая CAR-T клетки у взрослых, эта работа предлагает конкретную, биологически обоснованную цель, которую можно адаптировать для уязвимых младенцев, у которых болезнь начинается задолго до рождения.

Цитирование: Camiolo, G., González Silvera, D., Leah, T. et al. CSF1R marks a subset of foetal haematopoietic multipotent progenitor cells with acute myeloid leukaemia propagation properties. Leukemia 40, 540–552 (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02856-4

Ключевые слова: лейкемия у младенцев, острая миелоидная лейкемия, фетальное развитие крови, CSF1R, лейкемические стволовые клетки