Gli2 и Gli3 синергетически опосредуют перекрестное взаимодействие HH‑TGF‑β в мезенхимальных прогениторных клетках, чтобы координировать морфогенез корня зуба

Почему корни зубов важнее, чем кажется

Большинство из нас вспоминает о зубах только когда они болят или когда мы видим их в зеркале. Однако то, что фиксирует каждый зуб в челюсти — корень — не менее важно, чем видимая коронка. Здоровые корни обеспечивают стабильность зубов при жевании и речи на протяжении всей жизни. В этом исследовании изучают, как крошечные сигналы в тканях челюсти подсказывают незрелым клеткам, как строить прочные корни зубов — работа, которая однажды может помочь предотвратить или восстановить дефекты корней, приводящие к подвижности зубов и их потере.

Кочующие клетки, строящие наше лицо

Рано в эмбриональном развитии специальная популяция клеток, называемых черепно‑нервными гребневыми клетками, мигрирует в формирующиеся лицо и челюсти, где они преобразуются в кость, хрящ и ткани, поддерживающие зубы. Когда это превращение проходит неверно, у новорождённых могут возникать серьёзные лицевые и зубные пороки. Ключевой сигнал, направляющий эти клетки, — путь Hedgehog, который действует как молекулярная GPS‑система, помогая клеткам решить, куда идти и кем становиться. Авторы сосредоточили внимание на двух белках‑помощниках, контролируемых Hedgehog — Gli2 и Gli3 — чтобы выяснить, как они совместно направляют клетки, которые в конечном итоге формируют корни моляров у мышей.

Два генетических переключателя, работающие в команде

С помощью точно сконструированных моделей мышей исследователи избирательно отключали Gli2, Gli3 или оба гена в группе прогениторных клеток, формирующих корни, расположенных около растущих вершин корней. Удаление только Gli2 едва ли меняло формирование корней, тогда как удаление Gli3 приводило к заметно более коротким корням, задержке прорезывания зубов и уменьшению опорной костной ткани вокруг зубов. При одновременном удалении Gli2 и Gli3 проблемы становились гораздо серьёзнее: корни были примерно вдвое короче нормы, прорезывание зубов задерживалось, а кость, окружающая корни, была значительно уменьшена. Эти эксперименты показывают, что Gli2 и Gli3 не действуют поодиночке; они сотрудничают, формируя корень и его опорные структуры.

Направляя клетки к нужным задачам

Чтобы понять, почему корни не формировались, команда внимательно изучила, во что обычно превращаются прогениторные клетки корня. В здоровых зубах эти клетки дают начало одонтобластам, производящим дентин внутри корня, волокнистым клеткам связки, связывающим корень с костью, и остеобластам в лунке. При отсутствии Gli3, а особенно при отсутствии обоих Gli2 и Gli3, эти линии дифференцировки были нарушены: ключевые маркеры дентина и связочной ткани значительно снижались, и рядом с корнями появлялось меньше клеток, формирующих кость. Прослеживание потомков прогениторных клеток показало, что вместо того чтобы заселять корень и его связку, многие из этих клеток оставались выше в области зуба, что указывает на срывы их обычного «профессионального выбора». Одновременно уменьшилось число делящихся клеток в области корня, поэтому становилось меньше строительного материала для создания корня.

Сигнальная передача, связывающая два основных пути

История не ограничилась только сигнализацией Hedgehog. Анализ активности генов показал, что другой важный путь — сигнализация TGF‑β — ослабевал при потере Gli2 и Gli3. TGF‑β хорошо известен своей ролью в стимулировании образования дентина и кости. Команда выделила ключевую молекулу‑посредник, рецептор Acvr2b, который расположен на поверхности прогениторных клеток корня и помогает передавать сигналы семейства TGF‑β в клетку. Они показали, что и Gli2, и Gli3 физически связываются с регуляторной областью гена Acvr2b, усиливая его активность. Без этих помощников уровни Acvr2b в области корня падали, а внутриклеточные посредники TGF‑β были менее активны, ослабляя указания, движущие ростом и дифференцировкой корня.

Частичная перенастройка нарушенной программы формирования корня

Чтобы проверить, может ли восстановление сигнализации TGF‑β помочь, исследователи лечили мышей, лишённых обоих Gli2 и Gli3, препаратом, стимулирующим этот путь. Хотя это не могло полностью восстановить нормальные корни, лечение удлиняло корни, увеличивало объём окружающей кости и улучшало формирование дентина и связочной ткани по сравнению с нелечеными мутантными мышами. Это частичное восстановление указывает на то, что цепочка Gli2/Gli3–Acvr2b–TGF‑β является основным путем, через который сигналы Hedgehog преобразуются в структурный рост корней зубов.

Что это значит для будущей стоматологической помощи

Проще говоря, эта работа показывает, что два генетических «переключателя», Gli2 и Gli3, работают вместе, помогая молодым клеткам челюсти воспринимать сигналы Hedgehog и через посредничество TGF‑β решать, стать ли специализированными клетками, строящими и поддерживающими корни зубов. Когда эта связь рушится, корни короткие, зубы плохо прорезываются, а опорная кость тонкая. Понимание этой сигнальной сети не только проясняет, как формируются нормальные корни зубов, но и указывает на новые стратегии по направлению стволовых или прогениторных клеток для восстановления повреждённых корней или полной их регенерации в будущих стоматологических терапиях.

Цитирование: Zhou, T., Huang, L., Xie, Y. et al. Gli2 and Gli3 synergistically mediate HH-TGF-β crosstalk in mesenchymal progenitor cells to orchestrate tooth root morphogenesis. Int J Oral Sci 18, 30 (2026). https://doi.org/10.1038/s41368-026-00427-6

Ключевые слова: развитие корня зуба, черепно‑нейромышечные клетки (cranial neural crest cells), сигнальный путь Hedgehog, путь TGF‑бета, зубные стволовые клетки