Связь микроглии с прогрессированием рассеянного склероза: выявление мишеней и терапевтическое воздействие в человеческих in vitro моделях

Почему иммунные клетки мозга важны при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз (РС) часто описывают как заболевание, при котором иммунная система организма атакует головной и спинной мозг. Многие существующие препараты эффективно снижают частоту взрывных обострений, или рецидивов, но они не останавливают медленное, тихое ухудшение, которое многие пациенты испытывают годами. В этом обзоре объясняется, как крошечные иммунные клетки, постоянно обитающие в мозге — микроглия — могут быть движущей силой этого пролонгированного спада и как новые выращенные в лаборатории человеческие модели мозга помогают ученым искать методы лечения, способные замедлить или остановить прогрессирование.

Скрытый двигатель продолжающегося ущерба

Традиционно РС делили на рецидивирующий и прогрессирующий формы, однако теперь есть данные, что прогрессирование начинается очень рано почти у всех больных, даже когда клинически доминируют лишь рецидивы. В то время как рецидивы инициируются иммунными клетками, входящими из крови, прогрессирование, по-видимому, подпитывается воспалением, застрявшим внутри головного и спинного мозга. В этой закрытой среде микроглия участвует во множестве вредоносных процессов: продолжающееся воспаление, потеря изолирующей миелиновой оболочки нервных волокон в белом и сером веществе, накопление повреждающих оксидативных соединений и неспособность к восстановлению. В итоге происходит постепенная потеря нейронов и их связей. В норме микроглия помогает поддерживать здоровье мозга, удаляя мусор и поддерживая нейроны, но при РС она часто переключается в более агрессивные состояния и теряет часть своих защитных функций, что делает её ключевым подозреваемым в механизмах прогрессирования.

Почему традиционные модели на животных не дотягивают

Десятилетиями исследования на мышах и других животных были важны для разработки препаратов, ограничивающих рецидивы, однако они в значительной мере не привели к терапии, останавливающей прогрессирование. Одна из причин в том, что животные модели лишь частично имитируют человеческий РС и не воспроизводят полностью сложное, длительное воспаление, наблюдаемое в мозге пациентов. Микроглия грызунов также отличается от человеческой по ключевым генам и реакциям. В результате лечебные подходы, перспективные в животных, часто не срабатывают у людей. Нехватка животных моделей, действительно отражающих прогрессивный РС, подтолкнула исследователей к созданию новых человеческих систем в лаборатории, где можно более прямо изучать микроглию и другие клетки мозга.

Создание человеческих моделей мозга в чашке

Ученые сейчас используют несколько уровней лабораторных моделей для изучения человеческой микроглии. Первичные клетки, взятые непосредственно из мозговой ткани грызунов или людей, сохраняют многие естественные свойства, но их трудно получить, они быстро изменяются вне родной среды и плохо масштабируются. Чтобы обойти эти препятствия, исследователи обращаются к индуцированным плюрипотентным стволовым (iPS) клеткам — взрослым клеткам, перепрограммированным в гибкое стволоподобное состояние. Эти iPS-клетки можно направлять в развитие в микроглию, нейроны или другие клетки мозга. В простых плоских культурах микроглия, полученная из iPS, сохраняет многие ключевые черты и может производиться в больших количествах, что позволяет проводить подробные эксперименты и скрининг препаратов. Их даже можно получить от отдельных пациентов с РС, выявляя врожденные различия, такие как изменённая активность генов и отличия в ответах на стресс и удаление клеточного мусора.

Добавление реалистичного микросреды мозга

Поскольку поведение микроглии сильно формируется окружением, исследователи продвинулись дальше однослойных культур к более реалистичным системам. В двумерных кокультурах микроглия выращивается вместе с нейронами и поддерживающими клетками, что помогает ей приобретать более естественные формы и поведение и позволяет изучать, как типы клеток влияют друг на друга. Трёхмерные сфероиды и органоиды — крошечные саморганизующиеся участки ткани, похожей на мозг — идут ещё дальше, создавая мягкую, плотную среду, ближе напоминающую реальную ткань мозга. Когда микроглия внедряется в эти структуры, она демонстрирует сложное ветвление, реагирует на повреждения, взаимодействует со слоем, похожим на гематоэнцефалический барьер, и отвечает на провоспалительные сигналы из спинномозговой жидкости людей с РС. Такие модели использовали для изучения того, как хроническое воспаление вызывает «утомлённое, но воспалённое» состояние, называемое клеточным сенесцентностью, в микроглии и астроцитах, и как изменения в обращении с липидами у микроглии могут нарушать восстановление миелина. Параллельно пересадка человеческой iPS-микроглии или органоидов в мозг мышей позволяет этим клеткам дальше созревать в живой сети и тестироваться в установленных моделях заболеваний, похожих на РС.

От лабораторных моделей к будущим методам лечения

В совокупности эти человеческие in vitro и химерные модели образуют набор инструментов для расчленения роли микроглии в прогрессировании РС и для тестирования новых терапий, направленных на успокоение вредной активности микроглии при восстановлении её защитных функций. Хотя ни одна модель полностью не воспроизводит человеческий мозг, каждая отражает разные фрагменты головоломки, и вместе они заполняют разрыв между простыми культурами клеток и несовершенными животными моделями. Сочетая полученные в этих системах данные, исследователи надеются выявить точные лекарственные мишени — например, пути, контролирующие воспаление, изменения, похожие на старение, и липидный обмен в микроглии — которые в конечном итоге могут перейти в лечения, замедляющие или останавливающие постепенное нарастание инвалидности, характерное для прогрессивного РС.

Цитирование: Blenkle, A., Geladaris, A. & Weber, M.S. Microglia-associated progression of multiple sclerosis: target identification and therapeutic engagement in human in vitro models. Exp Mol Med 58, 357–365 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01647-w

Ключевые слова: прогрессирование рассеянного склероза, микроглия, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, мозговые органоиды, нейровоспаление