Положительная петля обратной связи ESRP1/circPHGDH/miR-149/RAP1B способствует злокачественным свойствам и гликолизу клеток рака предстательной железы

Почему это исследование важно для мужского здоровья

Рак предстательной железы — одно из самых распространённых злокачественных новообразований у мужчин, и многие опухоли со временем становятся агрессивными и устойчивыми к лечению. В этом исследовании обнаружена скрытая управляющая цепь внутри клеток рака предстательной железы, которая помогает им быстрее расти, легче распространяться и перестраивать способы использования сахара для получения энергии. Наметив эту молекулярную петлю, учёные указали на новые уязвимые места, которые могут быть нацелены, чтобы замедлить заболевание или повысить эффективность существующих терапий.

Скрытая петля, которая поддерживает включённость рака

Группа сосредоточилась на недавно признанном классе генетического материала — круговых РНК. В отличие от обычных линейных молекул, эти РНК образуют замкнутые кольца и отличаются высокой стабильностью. В образцах опухолей простаты и в клеточных линиях исследователи обнаружили, что одна конкретная круговая РНК, названная circPHGDH, постоянно выражается в большем количестве по сравнению с прилежащей нераковой тканью. У пациентов с повышенным уровнем этой РНК опухоли, как правило, были крупнее, демонстрировали более выраженный местный рост и имели отдалённые метастазы, что указывает на роль circPHGDH в поддержании более опасной формы болезни.

Как клетки рака меняют своё поведение

Чтобы понять функцию circPHGDH, учёные изменили её уровень в клетках рака простаты, выращенных в лаборатории. При снижении уровня circPHGDH клетки образовывали меньше колоний, хуже мигрировали и реже проникаали через барьеры, а также сохраняли более «эпителиальное» состояние, которое менее склонно к метастазированию. Одновременно метаболика клеток смещалась от типичного для многих опухолей «сахарного» стиля — их зависимость от гликолиза уменьшалась, и возрастала доля аэробного дыхания. При повышении уровня circPHGDH все эти признаки, способствующие раку, менялись в противоположную сторону.

Малые РНК и передача сигналов роста

Дальнейшие исследования показали, как circPHGDH оказывает эти эффекты. В цитоплазме circPHGDH действует как губка для небольшой регуляторной РНК miR-149, поглощая её и не давая ей подавлять свои обычные мишени. Одной из ключевых мишеней является RAP1B — сигнальный белок, вовлечённый в важный путь роста и выживания, имеющий значение при раке простаты. Когда miR-149 нейтрализуется circPHGDH, уровни RAP1B повышаются, что активирует каскад сигналов, стимулирующих деление клеток, их подвижность и метаболизм, завязанный на гликолиз. Восстановление miR-149 или прямое снижение RAP1B обращало многие вредные эффекты — как в культурах клеток, так и в мышах с трансплантированными человеческими опухолями простаты.

Обменные продукты метаболизма, подпитывающие процесс

Другой уровень механизма связан с тем, как сама circPHGDH образуется. Её формирование зависит от сплайсингового белка ESRP1, который влияет на то, как исходные РНК урезаются и соединяются заново. Исследователи показали, что ESRP1 связывается с определёнными участками вокруг региона circPHGDH и способствует образованию круговой формы в ущерб обычной линейной. Важный вывод: лактат — конечный продукт гликолиза — химически модифицирует ESRP1 в одной конкретной позиции, делая белок более стабильным. Поскольку circPHGDH сам по себе сдвигает клетки в сторону усиленного гликолиза и, следовательно, большего образования лактата, это создаёт самоподдерживающуюся петлю: ESRP1 увеличивает circPHGDH, circPHGDH повышает RAP1B и гликолиз, гликолиз даёт лактат, а лактат стабилизирует ESRP1.

Доказательства из экспериментов на животных

Чтобы проверить, насколько эта петля важна в живом организме, команда имплантировала человеческие клетки рака простаты мышам. Опухоли, в которых circPHGDH был выключен, росли медленнее, имели меньшую массу и демонстрировали меньше признаков распространения по данным визуализации и анализа тканей. Маркеры пролиферации клеток были снижены, а архитектура опухоли под микроскопом выглядела менее агрессивной. Когда исследователи одновременно блокировали miR-149 или принудительно повышали RAP1B в тех же опухолях, многие признаки роста и распространения возвращались, что подтверждает центральную роль цепочки circPHGDH–miR-149–RAP1B в поведении болезни.

Что это значит для будущих методов лечения

В сумме результаты показывают положительную петлю обратной связи, в которой сплайсинговый белок, круговая РНК, малая регуляторная РНК и сигнальный белок действуют согласованно, толкая клетки рака простаты к быстрому росту, инвазии и «сахароёмному» метаболизму. Для неспециалистов ключевая мысль такова: раковые клетки способны объединять генетические и метаболические механизмы в самоподдерживающиеся схемы, которые поддерживают прогрессирование болезни. Разрыв этой петли — путём подавления circPHGDH, восстановления miR-149, блокирования RAP1B или вмешательства в лактат-зависимую модификацию ESRP1 — открывает несколько перспективных направлений для разработки лекарств, призванных замедлить или остановить агрессивный рак предстательной железы.

Цитирование: Wang, X., Yu, L., Qian, X. et al. A ESRP1/circPHGDH/miR-149/RAP1B positive feedback loop promotes the malignant behaviors and glycolysis of prostate cancer cell. Exp Mol Med 58, 622–635 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01646-x

Ключевые слова: рак предстательной железы, круговая РНК, метаболизм опухоли, микроРНК, сигнальные пути