Eixo de sinalização AXL–SHC1 media resistência adaptativa a inibidores da tirosina quinase direcionados a HER2 em cânceres de pulmão e gástricos com anomalias em HER2

Por que alguns cânceres driblam os novos medicamentos

Medicamentos oncológicos direcionados transformaram o tratamento de muitos pacientes ao mirar nas moléculas específicas que impulsionam o crescimento tumoral. Ainda assim, mesmo com essas terapias de precisão, remissões completas e duradouras são incomuns. Este estudo aborda uma pergunta urgente para pessoas com cânceres de pulmão e estômago impulsionados por um gene chamado HER2: por que tumores que inicialmente encolhem com comprimidos que bloqueiam HER2 quase sempre deixam para trás um núcleo persistente de células que depois alimenta a recidiva — e como os médicos poderiam fechar essa rota de escape desde o início?

Um olhar mais atento aos tumores dirigidos por HER2

HER2 é um centro de sinalização que ajuda as células a crescer e sobreviver. Quando está alterado ou superexpresso, pode transformar células normais da mama, estômago ou pulmão em cancerosas. Vários medicamentos modernos chamados inibidores de tirosina quinase (ITQs) foram desenvolvidos para desligar o HER2 dentro das células tumorais. Esses fármacos, incluindo mobocertinibe e outros, podem reduzir tumores e retardar a progressão. No entanto, em cânceres de pulmão e gástricos seus benefícios costumam ser temporários. Uma pequena fração de células tumorais consegue resistir ao assalto inicial do medicamento em um estado de tolerância, evoluindo depois para tumores totalmente resistentes. Entender o que mantém essas células sobreviventes vivas é essencial para projetar tratamentos de primeira linha mais inteligentes.

Uma linha de vida de reserva chamada AXL

Os pesquisadores triaram linhagens celulares de câncer de pulmão e gástrico com alteração em HER2 para identificar quais outros interruptores de sinalização ajudavam as células a resistir aos ITQs direcionados a HER2. Eles identificaram um receptor chamado AXL como um participante chave. Quando as células eram expostas aos fármacos que bloqueiam HER2, AXL tornava-se ativado e permanecia ligado, mesmo quando os principais sinais conduzidos por HER2 eram atenuados. Essa ativação manteve em funcionamento uma via de sobrevivência importante, conhecida como AKT–mTOR. Silenciar AXL com ferramentas genéticas ou bloqueá‑lo com fármacos experimentais tornou as células cancerosas dramaticamente mais sensíveis a múltiplos ITQs direcionados a HER2, levando a menor proliferação celular e mais morte celular em placas de cultura.

Como proteínas auxiliares montam a rota de escape

O grupo então investigou como AXL se torna tão influente sob pressão do medicamento. Eles descobriram que o tratamento com ITQs para HER2 aumentou os níveis de GAS6, a molécula parceira natural que ativa AXL na superfície celular. Também demonstraram que, após a exposição ao fármaco, AXL se ligou fisicamente ao HER2 e a seus parentes EGFR e HER3, efetivamente conectando‑se à mesma arquitetura de sobrevivência que o HER2 normalmente controla. Dentro da célula, proteínas adaptadoras chamadas SHC1 e SHCBP1 atuaram como hubs de conexão. Quando HER2 foi bloqueado, SHC1 se desligou de SHCBP1 e passou a ligar‑se ao AXL, enquanto SHCBP1 migrou para o núcleo, onde ajudou a impulsionar o ciclo celular. Reduzir SHC1 ou SHCBP1 enfraqueceu a sinalização via AKT e diminuiu a sobrevivência celular, revelando um eixo AXL–SHC1–SHCBP1 que sustenta o crescimento quando HER2 está inibido.

Impedindo que células tolerantes ao medicamento se estabeleçam

Para mimetizar o que ocorre em pacientes, os cientistas permitiram que células tumorais crescessem por dias na presença de mobocertinibe, selecionando uma pequena população que tolerava o fármaco. Essas células tolerantes ao medicamento cresciam lentamente, mas eram claramente menos sensíveis ao inibidor de HER2 do que as células originais. Sua sobrevivência ainda dependia fortemente de AXL: a adição de um bloqueador de AXL reduziu bruscamente seu crescimento e atenuou a atividade de AKT. Em modelos murinos com tumores de pulmão alterados em HER2 e positivos para AXL, a combinação de mobocertinibe com um inibidor de AXL encolheu tumores mais, reduziu células em divisão e aumentou sinais de morte programada em comparação com o fármaco direcionado a HER2 isoladamente — sem toxicidade adicional. Tumores geneticamente modificados para superexpressar AXL foram notavelmente menos responsivos à mobocertinibe sozinha, mas voltaram a responder quando o inibidor de AXL foi adicionado.

O que isso pode significar para tratamentos futuros

De forma importante, amostras de tecido de pacientes com cânceres de pulmão e gástricos alterados em HER2 revelaram que cerca de um quarto apresentava níveis altos de AXL, e a maioria tinha pelo menos alguma expressão de AXL. Isso sugere que um grupo considerável de pacientes poderia se beneficiar de uma estratégia terapêutica que combine um ITQ direcionado a HER2 com um inibidor de AXL desde o primeiro dia, em vez de esperar a emergência da resistência. Em termos simples, o estudo mostra que muitos tumores dirigidos por HER2 mantêm um interruptor de crescimento reserva — AXL — em espera. Quando HER2 é bloqueado, AXL assume e mantém as células cancerosas vivas. Desligar ambos os interruptores ao mesmo tempo faz com que muito mais células tumorais morram e desacelera ou previne o surgimento de sobreviventes tolerantes ao medicamento. Se confirmado em ensaios clínicos, essa abordagem de duplo alvo poderia levar a um controle mais duradouro dos cânceres de pulmão e gástricos com alterações em HER2.

Citação: Ishida, M., Yamada, T., Katayama, Y. et al. AXL–SHC1 signaling axis mediates adaptive resistance to HER2-targeted tyrosine kinase inhibitors in HER2-aberrant lung and gastric cancers. npj Precis. Onc. 10, 142 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01385-2

Palavras-chave: Terapia direcionada a HER2, Inibidor de AXL, Resistência a medicamentos, Câncer de pulmão, Câncer gástrico