Identificação e caracterização de macrófagos associados a tumores que expressam MARCO no adenocarcinoma ductal pancreático com relevância pancâncer

Por que os próprios defensores do corpo podem favorecer o câncer pancreático

O adenocarcinoma ductal pancreático é um dos cânceres mais letais, em parte porque se esconde atrás de um escudo poderoso construído a partir das próprias células do organismo. Este estudo explora um tipo particular de célula imune dentro dos tumores pancreáticos que, em vez de combater o câncer, parece ajudá-lo a crescer e a resistir ao tratamento. Compreender e neutralizar essas células pode abrir um novo caminho para tornar a imunoterapia eficaz em pacientes que hoje têm muito poucas opções.

Um câncer letal com um entorno hostil

Os tumores pancreáticos são conhecidos por formar um tecido denso, semelhante a cicatriz, repleto de células imunes que, em teoria, deveriam atacar o câncer. Ainda assim, a maioria dos pacientes responde mal às imunoterapias modernas. Os pesquisadores focalizaram macrófagos associados a tumores — os “grandes comedores” do sistema imune que normalmente removem detritos e patógenos. No câncer pancreático, esses macrófagos são abundantes, mas seus papéis e identidades exatas permaneciam pouco claros. Usando o sequenciamento de RNA em célula única, que lê a atividade de milhares de genes em células individuais, a equipe mapeou os diversos tipos de macrófagos presentes em tumores primários, locais metastáticos e no tecido adjacente não canceroso.

Surgimento de um subtipo problemático de macrófago

A análise revelou um subtipo distinto de macrófagos que expressava fortemente uma proteína de superfície chamada MARCO. Essas células MARCO-positivas eram raras em tecido saudável ou adjacente, mas aumentaram de forma marcante tanto em tumores pancreáticos primários quanto metastáticos, bem como em tumores que já haviam sido expostos à quimioterapia. Os padrões de atividade gênica mostraram que os macrófagos MARCO-positivos estavam direcionados para cicatrização, remodelação tecidual e crescimento de vasos sanguíneos em vez de ataque, e exibiam muitas características de um estado imunossupressor e promotor de tumor. Pacientes cujos tumores tinham altos níveis de MARCO tendiam a apresentar menos células CD8 citotóxicas e células natural killer (NK) que matam o câncer, mais células T reguladoras que atenuam respostas imunes e piores taxas de sobrevida global.

Como os tumores convertem macrófagos para o seu lado

Para entender como esses macrófagos prejudiciais surgem, os pesquisadores cultivaram macrófagos humanos e de camundongo juntamente com células de câncer pancreático em laboratório. As células cancerígenas induziram os macrófagos a ativar MARCO e a adotar um perfil “M2-like” — um estado bem conhecido, orientado para a reparação, que normalmente acalma a inflamação. Essas células reprogramadas exibiram marcadores de superfície e assinaturas gênicas associadas ao suporte do crescimento tumoral em vez do combate a ele. Análises computacionais adicionais de comunicação célula a célula apontaram para o VEGF, um fator de crescimento já famoso por ajudar tumores a formar vasos sanguíneos, como um sinal chave. Quando macrófagos foram expostos ao VEGF in vitro, os níveis de MARCO aumentaram, sugerindo que os tumores pancreáticos podem usar o VEGF não apenas para se alimentar com novos vasos, mas também para converter macrófagos que chegam em aliados leais.

Desligar MARCO devolve o equilíbrio ao ataque

A equipe então investigou o que aconteceria se MARCO fosse removido. Em camundongos geneticamente modificados para não possuir o gene Marco, os tumores pancreáticos cresceram mais lentamente e tiveram menor peso do que em camundongos normais. Tumores em animais deficientes em MARCO continham mais células NK ativas e mostraram sinais de um microambiente imune mais energizado. Macrófagos desses animais produziram mais moléculas inflamatórias e antitumorais e expressaram menos genes ligados ao programa supressor e de cicatrização. Em amostras humanas de tumor, seções ricas em macrófagos MARCO-positivos mostraram consistentemente menos células NK e CD8, mais células T reguladoras e níveis mais altos de Ki-67, um marcador de rápido crescimento celular tumoral, reforçando a ideia de que macrófagos marcados por MARCO ajudam a criar um refúgio seguro para o tumor.

Além do pâncreas: uma fraqueza compartilhada em muitos cânceres

Por fim, os pesquisadores ampliaram sua visão para incluir dados de célula única de 17 tipos diferentes de câncer. Em 11 deles — incluindo melanoma de pele, estômago, cólon, pulmão, cérebro e rim — macrófagos associados a tumores expressaram mais MARCO do que seus equivalentes em tecido não canceroso. Nesses tumores, macrófagos MARCO-positivos repetidamente mostraram programas gênicos relacionados à invasão, metabolismo alterado e formação de vasos sanguíneos, sugerindo que esse estado nocivo de macrófago é uma estratégia comum que os cânceres usam para prosperar. Isso levanta a possibilidade de que drogas ou anticorpos projetados para bloquear MARCO possam ter valor muito além do câncer pancreático.

O que isso significa para os pacientes

Para o público em geral, a mensagem é que algumas das células imunes presentes dentro de um tumor agressivo não são soldados falhos, mas colaboradores ativos. Este trabalho identifica MARCO como um marcador simples na superfície dessas células colaboradoras. Como MARCO está exposto na superfície dos macrófagos, ele pode ser alvo de anticorpos, de forma semelhante a outros medicamentos oncológicos modernos. Em modelos animais, remover MARCO tornou os tumores menores e permitiu que mais células que matam o câncer penetrassem no tumor. Em conjunto, esses achados sugerem que terapias destinadas a bloquear ou reprogramar macrófagos MARCO-positivos podem ajudar a “desmascarar” tumores pancreáticos e a tornar as imunoterapias existentes mais eficazes, e também podem ter potencial para vários outros cânceres de difícil tratamento.

Citação: Sun, H., Gao, M., Liu, Z. et al. Identification and characterization of MARCO-expressing tumor-associated macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma with pan-cancer relevance. npj Precis. Onc. 10, 78 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01293-5

Palavras-chave: câncer pancreático, microambiente tumoral, macrófagos, imunoterapia, MARCO