Efeitos da testosterona na expressão gênica em homens e mulheres em 40 tecidos humanos

Por que as diferenças hormonais importam para a saúde

Homens e mulheres frequentemente enfrentam riscos distintos para condições como diabetes, doenças cardíacas e Alzheimer, e médicos sabem que o hormônio sexual testosterona tem papel nisso. Mas exatamente como a testosterona molda esses riscos ao nível de nossos genes permaneceu obscuro. Este estudo examina tecidos humanos para perguntar algo simples, porém de grande alcance: como a testosterona se relaciona com a atividade gênica em homens e mulheres, e essas diferenças poderiam ajudar a explicar por que o mesmo hormônio pode ter efeitos de saúde opostos entre os sexos?

Observando efeitos hormonais sem coletar sangue

Em vez de medir diretamente a testosterona em milhares de novos voluntários, os pesquisadores combinaram dois recursos públicos poderosos. Grandes estudos genéticos no UK Biobank já mapearam quais variações no DNA se associam a níveis mais altos ou mais baixos de testosterona em homens e em mulheres. O projeto Genotype–Tissue Expression (GTEx) coletou perfis detalhados de atividade gênica de dezenas de tecidos doados após a morte. Ao usar os “escores poligênicos” baseados em DNA do UK Biobank, a equipe pôde estimar o nível provável de testosterona de cada doador do GTEx, separadamente para a testosterona total e para a fração mais livre no sangue, considerada mais biologicamente ativa. Em seguida, avaliaram o quanto os padrões de atividade gênica em cada tecido acompanhavam esses níveis hormonais previstos geneticamente dentro de homens e dentro de mulheres.

Verificando sinais hormonais por todo o corpo

Para cada um dos 40 tecidos presentes em ambos os sexos — indo do cérebro e músculo até gordura, vasos sanguíneos, pele e órgãos internos — os autores estimaram quanto da variação na testosterona prevista poderia ser “explicada” por todos os genes atuando em conjunto. Eles encontraram que a força dessa ligação variou amplamente de um tecido para outro e entre homens e mulheres. Nas mulheres, a atividade gênica na glândula mamária, na gordura visceral profunda, em partes do esôfago e na pele capturou uma parcela relativamente grande da variação na testosterona total, embora essas estimativas não alcançassem significância estatística estrita após ajuste por múltiplas comparações. Nos homens, regiões cerebrais como o córtex cingulado anterior e o putâmen mostraram alguns dos valores mais altos, mas novamente com grande incerteza. Para a fração biodisponível da testosterona, nenhum tecido em nenhum dos sexos exibiu uma conexão claramente mais forte que os demais.

Focando em genes individuais

Além dos padrões gerais, os pesquisadores buscaram genes isolados cuja atividade aumentasse ou diminuísse com os níveis de testosterona previstos. Usando uma abordagem estatística que reduz falsos positivos ao considerar fatores de confusão ocultos, testaram mais de 20.000 transcritos gênicos por tecido. Apenas quatro transcritos atingiram o limiar muito rigoroso exigido para serem considerados fortemente associados — e todos apareceram em mulheres, não em homens. Entre eles estavam NUPR1L e PSPHP1, mais claramente ligados à testosterona na parede da artéria tibial e no músculo esquelético, além de RP11-208G20.3 em artérias e pâncreas, e PTPRD no pâncreas. Em cada caso, níveis previstos mais altos de testosterona total em mulheres acompanharam atividade reduzida desses genes. Nenhum gene isolado mostrou sinal comparável para a medida da testosterona biodisponível ou em qualquer tecido masculino.

Pistas a partir de vias biológicas

Embora apenas um punhado de genes tenha passado no corte mais rigoroso, muitos outros mostraram vínculos mais fracos, porém sugestivos, com a testosterona em tecidos específicos. Quando esses genes foram agrupados e testados por funções compartilhadas, alguns temas emergiram. Nas mulheres, genes associados à testosterona prevista estavam enriquecidos em processos relacionados ao sistema imune e em vias envolvidas na sinalização de neurônios. Nos homens, os genes apontaram antes para atividades celulares como funções enzimáticas relacionadas à energia e respostas ao estresse, além de certas rotas de sinalização imune. Essas pistas sugerem que a influência da testosterona sobre a saúde pode passar por “circuitos” biológicos diferentes em corpos masculinos e femininos, mesmo quando o mesmo hormônio está envolvido.

O que isso significa para entender diferenças sexuais

Para um leitor não especialista, a principal conclusão é que a testosterona não age de forma uniforme pelo corpo — nem entre os sexos. Nesta análise em larga escala, a atividade gênica em vários tecidos femininos, particularmente mama e gordura, mostrou vínculos mais fortes com a testosterona prevista geneticamente do que o observado em tecidos masculinos. Um pequeno conjunto de genes em artéria, músculo e pâncreas das mulheres destacou-se como especialmente sensível à testosterona total, enquanto nenhum sinal igualmente forte apareceu nos homens. Ao mesmo tempo, a maioria das conexões foi modesta, e muitas não resistiram aos testes estatísticos mais conservadores, o que nos lembra que os conjuntos de dados atuais ainda são relativamente pequenos para perguntas tão complexas. No geral, o estudo oferece pistas moleculares iniciais de como o mesmo hormônio pode contribuir para padrões diferentes de doença em homens e mulheres e ressalta a necessidade de estudos maiores, mais diversos e com medidas diretas de hormônio para mapear plenamente a impressão genética sexo‑específica da testosterona.

Citação: Cheruiyot, E.K., Zhihong, Z. & McRae, A.F. Effects of testosterone on gene expression in males and females across 40 human tissues. Sci Rep 16, 10223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40863-2

Palavras-chave: testosterona, diferenças sexuais, expressão gênica, tecidos humanos, escores poligênicos