Perfil farmacogenômico de ABCB1 e CES1 em pacientes com fibrilação atrial em uso de dabigatrana de uma coorte multietnica malaia

Por que seus genes podem importar para anticoagulantes

Muitas pessoas com um ritmo cardíaco irregular chamado fibrilação atrial tomam comprimidos anticoagulantes para prevenir AVC. Esses fármacos, incluindo um chamado dabigatrana, costumam ser administrados na mesma dose para a maioria dos adultos. Ainda assim, algumas pessoas acabam com quantidade demais ou de menos do medicamento no organismo, o que pode aumentar o risco de sangramento grave ou de formação de coágulos. Este estudo faz uma pergunta simples, mas importante: os genes de uma pessoa podem ajudar a explicar por que a dabigatrana funciona de maneira diferente entre pacientes em uma clínica malaia no mundo real?

Um problema comum do ritmo cardíaco e um comprimido amplamente usado

A fibrilação atrial é uma das arritmias cardíacas mais comuns no mundo e eleva várias vezes o risco de AVC. Para reduzir esse risco, os pacientes recebem anticoagulantes. Na Malásia, os médicos têm usado cada vez mais os medicamentos mais novos conhecidos como anticoagulantes orais diretos em vez do anticoagulante mais antigo, a varfarina. A dabigatrana é uma dessas opções mais recentes e é popular porque normalmente não exige exames sanguíneos regulares para ajustar a dose. No entanto, os médicos ainda observam grandes diferenças em quanto de dabigatrana aparece no sangue dos pacientes e em quão fortemente ela afeta a coagulação, mesmo quando recebem a mesma dose.

Olhando para o sangue e para o DNA

Para investigar essas diferenças, os pesquisadores recrutaram 180 pacientes malaios com fibrilação atrial que estavam tomando dabigatrana. O grupo refletiu a mistura multietnica do país, incluindo comunidades chinesas, malaias e indígenas. Em uma visita à clínica, foi coletado sangue pouco antes da próxima dose, quando os níveis de dabigatrana estão no ponto mais baixo, conhecido como nível de vale (trough). Uma parte da amostra foi usada para medir com precisão quanto do fármaco havia no sangue, e outra parte foi usada para medir quanto tempo o sangue demorava a coagular, uma leitura prática de quão forte o medicamento estava atuando. Ao mesmo tempo, a equipe extraiu DNA e utilizou tecnologia moderna de sequenciamento para vasculhar o comprimento completo de dois genes, ABCB1 e CES1, que ajudam a controlar como a dabigatrana é transportada e metabolizada no organismo.

Grandes diferenças nos níveis, pistas modestas dos genes

Os pacientes mostraram variação impressionante nos níveis de dabigatrana: alguns apresentaram quase nenhum fármaco detectável, enquanto outros tinham quase 300 unidades no sangue. Os tempos de coagulação também variaram amplamente e, como esperado, níveis mais altos do medicamento foram acompanhados por tempos de coagulação mais longos. Idade maior, função renal mais baixa e ser do sexo feminino tenderam a se associar a níveis mais altos do fármaco e a coagulação mais prolongada. Surpreendentemente, a dose prescrita — se os pacientes tomavam a dose padrão de 150 mg duas vezes ao dia ou a menor de 110 mg duas vezes ao dia — não separou claramente os pacientes em grupos de níveis altos e baixos neste cenário do mundo real.

O que a varredura genética mostrou e o que não mostrou

Quando os cientistas examinaram centenas de diferenças sutis de “ortografia” nos genes ABCB1 e CES1, encontraram dezenas de locais que pareciam, à primeira vista, estar ligados aos níveis de dabigatrana ou ao tempo de coagulação. A maioria dessas mudanças estava em regiões não codificantes do DNA que ajudam a controlar como os genes são ligados ou desligados, em vez das partes que codificam proteínas. Dezessete locais se sobrepuseram, sugerindo chaves regulatórias compartilhadas que poderiam influenciar tanto a quantidade de dabigatrana na corrente sanguínea quanto seu efeito na coagulação. Entretanto, uma vez que a equipe aplicou checagens estatísticas mais rigorosas para evitar falsos positivos, nenhum desses sinais genéticos permaneceu forte o suficiente para ser considerado definitivo. Desfechos clínicos como AVC, problemas cardíacos ou sangramento foram, felizmente, raros ao longo de um ano, o que é uma notícia boa para os pacientes, mas tornou difícil estabelecer ligações firmes entre qualquer variante genética e eventos no mundo real.

O que isso significa para pacientes e cuidados futuros

Por enquanto, esta pesquisa sugere que, embora diferenças genéticas em genes que lidam com medicamentos provavelmente desempenhem algum papel na resposta individual à dabigatrana, ainda não temos marcadores genéticos claros e clinicamente validados que os médicos possam usar para ajustar doses, pelo menos nesta população malaia. O estudo ressalta o quão complexas podem ser as respostas aos anticoagulantes, moldadas pela idade, função renal, sexo e provavelmente por muitos pequenos efeitos genéticos atuando em conjunto. O trabalho também sublinha por que é importante estudar populações diversas em vez de depender apenas de dados da Europa ou América do Norte. Serão necessários estudos maiores, multicêntricos, que combinem genética, medições cuidadosas do fármaco e acompanhamento detalhado antes que o ajuste rotineiro da dabigatrana com base em genes faça parte do atendimento cotidiano.

Citação: Tan, S.S.N., Sim, E.UH., Jinam, T.A. et al. Pharmacogenomic profiling of ABCB1 and CES1 in atrial fibrillation patients on dabigatran from a multiethnic Malaysian cohort. Sci Rep 16, 7539 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38856-2

Palavras-chave: fibrilação atrial, dabigatrana, anticoagulantes, farmacogenômica, testes genéticos