Ativação de neurônios de orexina no LH e neurônios dopaminérgicos no VTA está envolvida em distúrbios sono‑vigília e comportamentos semelhantes a delirium induzidos por anestesia/cirurgia em camundongos

Por que a cirurgia pode desorganizar sono e pensamento

Muitas pessoas, especialmente idosos, notam que após uma cirurgia passam a dormir mal e ficam incomumente confusas ou desorientadas. Os médicos chamam essa combinação de sono perturbado e confusão de curto prazo de “delirium pós‑operatório”, e isso pode retardar a recuperação e aumentar o risco de problemas duradouros. Este estudo em camundongos faz uma pergunta simples porém importante: o que acontece dentro do cérebro após anestesia e cirurgia que liga o sono fragmentado ao comportamento semelhante a delirium — e um medicamento para sono já existente poderia ajudar?

Como o cérebro nos mantém acordados — ou nos deixa dormir

O sono e a vigília são controlados por uma rede de áreas cerebrais que funcionam um pouco como um quadro de comando. Uma região chave, o hipotálamo lateral, libera um mensageiro químico chamado orexina que promove fortemente a vigília e o alerta. Outra região, a área tegmental ventral, é rica em células produtoras de dopamina que sustentam motivação, recompensa e excitação. Em condições saudáveis esses sistemas equilibram os estados cerebrais para que alternemos suavemente entre sono reparador e vigília revigorante. Quando esse equilíbrio é perturbado, as pessoas podem se sentir aceleradas porém confusas, ansiosas e com déficit cognitivo.

O que anestesia e cirurgia causaram em camundongos

Os pesquisadores usaram uma cirurgia abdominal padrão sob anestésico sevoflurano em camundongos de meia‑idade e então mediram comportamento e atividade cerebral. Comparados a camundongos controle, os operados demoraram mais para encontrar alimento enterrado, evitaram o centro de um campo aberto e tiveram desempenho pior em um labirinto em Y — todos sinais de ansiedade e confusão semelhante a delirium. Registros cerebrais ao longo de 24 horas mostraram que esses animais passaram mais tempo acordados e menos tempo tanto em sono profundo não‑REM quanto em sono REM durante o dia, quando os camundongos normalmente dormem. O sono deles ficou fragmentado, com muitos episódios breves e ondas lentas cerebrais mais fracas, que normalmente ajudam a restaurar o cérebro e a sustentar a memória.

Sinais de excitação excessiva e dopamina após a cirurgia

Para identificar quais circuitos cerebrais estavam envolvidos, a equipe examinou marcadores de atividade neural recente em regiões que promovem sono e vigília. Após anestesia e cirurgia, áreas promotoras de sono na região pré‑óptica ficaram mais silenciosas, enquanto zonas promotoras de vigília no hipotálamo lateral e uma região próxima associada à ansiedade tornaram‑se mais ativas. Células nervosas produtoras de orexina no hipotálamo lateral dispararam mais e liberaram mais orexina A. Ao mesmo tempo, neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral estavam mais ativos, apresentaram níveis mais altos da enzima necessária para produzir dopamina, e o mesencéfalo continha mais dopamina no geral. Em conjunto, esses achados sugerem que a cirurgia empurra o cérebro para um estado de hiperexcitabilidade rico em dopamina que mantém os animais acordados, porém mentalmente comprometidos.

Testando um remédio para sono como possível solução

Os cientistas então perguntaram se reduzir a sinalização da orexina poderia acalmar esse circuito hiperativo. Eles administraram a alguns camundongos suvorexante, um medicamento aprovado para insônia que bloqueia ambos os principais receptores de orexina, por duas semanas antes da cirurgia. Nos camundongos submetidos em seguida à anestesia e cirurgia, o suvorexante reduziu a ativação de neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral, diminuiu os níveis de proteínas relacionadas à dopamina e aproximou as concentrações de dopamina do normal. Comportamentalmente, esses animais encontraram o alimento mais rápido, passaram mais tempo explorando o centro do campo aberto e se saíram melhor no labirinto em Y do que os camundongos operados sem tratamento. O sono diurno deles também melhorou, com mais sono não‑REM e menos vigília, sem perturbar de forma significativa animais normais que receberam o fármaco sem cirurgia.

O que isso pode significar para pacientes

Em termos claros, este trabalho sustenta a ideia de que cirurgia e anestesia podem colocar os sistemas de excitação do cérebro em um estado de sobreamplificação impulsionado por orexina e dopamina. Esse estado parece fragmentar o sono e favorecer confusão semelhante a delirium. Ao bloquear a orexina, o suvorexante atenuou essa hiperexcitação e ajudou a restaurar tanto o sono quanto o comportamento em camundongos. Embora achados em animais não se traduzam diretamente para humanos, o estudo destaca a via orexina–dopamina como um alvo promissor para prevenir ou tratar problemas de sono pós‑operatório e delirium, usando fármacos já em uso clínico para insônia.

Citação: Han, S., He, K., Cao, L. et al. Activation of LH orexin neurons and VTA dopamine neurons is involved in anesthesia/surgery-induced sleep–wake disorders and delirium-like behaviors in mice. Sci Rep 16, 6035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36688-8

Palavras-chave: delirium pós‑operatório, distúrbios do sono, orexina, dopamina, suvorexante