Repotrectinibe em tumores sólidos avançados com fusão NTRK: um ensaio de fase 1/2

Nova esperança a partir de uma pílula dirigida

Os tratamentos contra o câncer estão cada vez mais concebidos como ferramentas de precisão em vez de instrumentos contundentes. Este estudo examina o repotrectinibe, uma pílula direcionada para pessoas cujos tumores apresentam alterações genéticas raras chamadas fusões NTRK. Embora essas fusões ocorram em menos de 1 em cada 100 tumores sólidos, elas podem aparecer em vários órgãos — do pulmão à tireoide e aos tecidos moles — e frequentemente respondem de forma dramática a medicamentos especialmente desenvolvidos. O problema é que drogas mais antigas acabam deixando de funcionar. Este ensaio faz uma pergunta simples com grandes implicações: um medicamento de próxima geração, mais inteligente, pode manter o câncer sob controle por mais tempo, mesmo depois que outras terapias direcionadas falharam?

Um interruptor cancerígeno raro, mas poderoso

Alguns cânceres são impulsionados por fusões nos genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3. Essas fusões agem como interruptores de crescimento permanentemente ligados nas células tumorais. Medicamentos de primeira geração que bloqueiam as proteínas TRK resultantes já ajudaram muitos pacientes, mas com o tempo o câncer frequentemente aprende a escapar adquirindo novas mutações justamente no bolso onde os medicamentos se ligam. O repotrectinibe foi projetado para ser menor e mais compacto, de modo que ainda consiga se encaixar nesse bolso mesmo após tais alterações. O ensaio internacional TRIDENT‑1 testou esse fármaco em adultos com tumores sólidos avançados portadores de fusões NTRK, incluindo pessoas que nunca haviam recebido um inibidor de TRK e aquelas cujo câncer já havia progredido após um ou dois inibidores de TRK anteriores.

O que o ensaio fez

O estudo recrutou 144 pacientes com tumores sólidos positivos para fusão NTRK em centros ao redor do mundo; 120 deles compuseram o grupo principal para aferir a efetividade. Seus cânceres abrangeram pelo menos 18 tipos diferentes, sendo os mais comuns câncer de pulmão não de pequenas células, câncer de tireoide, tumores das glândulas salivares e sarcomas de tecidos moles. Todos tinham doença localmente avançada ou metastática, e muitos já haviam tentado múltiplos tratamentos, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou inibidores de TRK anteriores. Os pacientes tomaram repotrectinibe por via oral diariamente, seguindo um esquema posológico definido em uma fase anterior do ensaio. Os pesquisadores acompanharam quantos pacientes viram seus tumores encolher, por quanto tempo essas respostas duraram, quanto tempo os pacientes viveram sem piora da doença e quão bem toleraram o medicamento.

Respostas fortes e duradouras

Entre 51 pacientes que nunca haviam recebido um inibidor de TRK, 59% tiveram seus tumores reduzidos o suficiente para serem considerados resposta objetiva, e 16% viram seus tumores desaparecerem nas imagens. As respostas tendiam a aparecer rapidamente — em cerca de dois meses — e foram notavelmente duradouras: depois de dois anos, estima‑se que 85% dos respondedores ainda se beneficiavam, e cerca de 60% do grupo inteiro ainda não tinham apresentado progressão da doença. Mesmo no grupo mais tratado de 69 pacientes cujos cânceres já haviam progredido após outro fármaco TRK, 48% responderam ao repotrectinibe, com uma resposta típica durando cerca de 10 meses e aproximadamente um quarto dos pacientes ainda livres de progressão ao ano. Importante: o benefício foi observado em vários tipos tumorais e independentemente de qual gene NTRK ou parceiro de fusão estivesse envolvido.

Alcançando doença resistente e cerebral

Um desafio chave para os medicamentos TRK são as chamadas mutações do front do solvente, alterações específicas no bolso de ligação ao fármaco que podem bloquear medicamentos anteriores. Neste ensaio, quase metade dos pacientes previamente tratados apresentava tais mutações no início. Mesmo nesse subgrupo de difícil tratamento, 53% tiveram redução tumoral significativa com repotrectinibe, confirmando que o fármaco pode superar pelo menos algumas formas de resistência. O cérebro, um local frequente de esconderijo do câncer, foi outro foco. Entre pacientes com metástases cerebrais mensuráveis no início, dois em três no grupo não tratado e quatro em seis no grupo previamente tratado tiveram redução tumoral no cérebro, muitas vezes por vários meses. Para pacientes que começaram sem acometimento cerebral, a grande maioria permaneceu livre de novas lesões cerebrais durante o seguimento.

Efeitos colaterais e o que isso significa para os pacientes

Em mais de 500 pessoas tratadas com repotrectinibe neste e em grupos relacionados, os efeitos colaterais mais comuns foram tontura, alteração do paladar e sensação de formigamento, na maioria leves a moderados. Problemas relacionados ao tratamento mais graves, como anemia ou elevação de enzimas musculares, foram menos frequentes, e apenas cerca de 4% dos pacientes interromperam o fármaco por causa dos efeitos adversos. Medidas de qualidade de vida global se mantiveram estáveis ou melhoraram para a maioria dos participantes ao longo de muitos ciclos de tratamento. Em conjunto, os resultados mostram que o repotrectinibe pode fornecer controle duradouro de cânceres positivos para fusão NTRK — incluindo aqueles que já resistiram a inibidores de TRK anteriores e aqueles que se espalharam para o cérebro — mantendo‑se geralmente tolerável. Para pacientes com esses tumores raros, porém agressivos, o estudo apoia o repotrectinibe como uma nova opção importante no crescente conjunto de ferramentas da medicina oncológica de precisão.

Citação: Besse, B., Lin, J.J., Bazhenova, L. et al. Repotrectinib in NTRK fusion–positive advanced solid tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med 32, 682–689 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04079-7

Palavras-chave: terapia oncológica direcionada, fusão NTRK, repotrectinibe, resistência a inibidores de TRK, metástases cerebrais