Afuresertibe mais fulvestranto para câncer de mama avançado HR-positivo, HER2-negativo pré-tratado: um ensaio de fase Ib

Por que este estudo importa para pacientes e familiares

Para muitas pessoas com câncer de mama avançado, os medicamentos atuais podem controlar a doença por um tempo, mas frequentemente o câncer acaba aprendendo a crescer novamente. Este estudo testa uma nova combinação de fármacos projetada para “re-bloquear” alguns dos interruptores de crescimento que as células tumorais usam depois de se tornarem resistentes aos tratamentos hormonais padrão. Entender se essa abordagem funciona e quão segura é pode abrir outra opção para pacientes que já passaram por várias rodadas de terapia.

Um novo parceiro para a terapia hormonal

A maioria dos cânceres de mama é impulsionada por hormônios como o estrogênio. Esses tumores são chamados de receptor hormonal–positivos e geralmente não apresentam cópias extras de uma proteína chamada HER2. O tratamento padrão para esses cânceres avançados combina medicamentos que bloqueiam hormônios com drogas que desaceleram a divisão celular, conhecidas como inibidores de CDK4/6. Embora essa estratégia tenha melhorado a sobrevida, muitos tumores eventualmente a contornam. Pesquisadores descobriram que uma das principais rotas de escape passa por uma cadeia de sinais dentro da célula frequentemente referida como via PI3K–AKT–PTEN, que ajuda as células tumorais a crescer, sobreviver e resistir à terapia hormonal. O estudo atual investiga se bloquear um elo chave dessa cadeia, chamado AKT, conjuntamente com o medicamento hormonal fulvestranto, pode retomar o controle sobre tumores que já progrediram após tratamentos anteriores.

Os medicamentos testados

O ensaio concentrou-se no afuresertibe, um fármaco oral que bloqueia as três principais formas de AKT, e no fulvestranto, uma terapia hormonal injetável que degrada o receptor de estrogênio dentro das células tumorais. Trabalhos em laboratório sugeriram que o afuresertibe é altamente seletivo para AKT, o que pode limitar efeitos colaterais como elevação da glicemia observada com alguns medicamentos semelhantes. Também apresenta bom desempenho com dose única diária. Como tumores de muitos pacientes carregam alterações em genes ligados à via AKT (PIK3CA, AKT1 ou PTEN), e alguns também têm alterações no gene do receptor de estrogênio ESR1, a equipe se interessou especialmente em saber se essas características genéticas influenciavam a eficácia da dupla de fármacos.

Como o ensaio foi conduzido

Este estudo de fase Ib foi um ensaio inicial de braço único projetado principalmente para testar a segurança e buscar sinais de benefício. Trinta e um adultos com câncer de mama receptor hormonal–positivo, HER2‑negativo, com doença metastática participaram em centros na China e nos Estados Unidos. Quase todos já haviam recebido terapia hormonal, cerca de dois terços tinham sido tratados com um inibidor de CDK4/6, e quase um terço teve quimioterapia prévia para doença avançada. Os participantes tomaram 125 miligramas de afuresertibe por via oral a cada dia e receberam injeções de fulvestranto na dose padrão com um cronograma comumente usado na prática. O tratamento continuou em ciclos de quatro semanas até que o câncer piorasse ou os efeitos colaterais se tornassem inaceitáveis. Os tumores foram medidos regularmente usando regras de imagem padrão, e amostras de sangue ou tecido foram testadas para alterações genéticas relacionadas à via e mutações em ESR1.

O que os pesquisadores encontraram

Após acompanhamento mediano de cerca de 17 meses, 8 dos 31 pacientes (26 por cento) tiveram redução do tumor suficiente para ser classificada como resposta parcial, e outros 17 tiveram doença estável como melhor resultado. Ao todo, 71 por cento dos pacientes experimentaram “benefício clínico”, ou seja, redução tumoral ou doença estável durante pelo menos 24 semanas. O tempo mediano até a progressão foi de 8,2 meses, com cerca de um terço dos pacientes ainda sem progressão ao ano. Entre pacientes cujos tumores apresentavam alterações em PIK3CA, AKT1 ou PTEN, as respostas foram um pouco mais frequentes do que naqueles sem tais alterações, embora ambos os grupos tenham mostrado benefício. Pacientes com tumores com mutações em ESR1, que frequentemente são resistentes à terapia hormonal padrão, pareceram responder pelo menos tão bem quanto aqueles sem essas mutações, e aqueles com tanto mutações em ESR1 quanto alterações na via AKT mostraram taxas de resposta e benefício particularmente promissoras.

Segurança e efeitos colaterais

Todos os participantes experimentaram alguns efeitos colaterais, o que é esperado ao testar drogas que interferem em vias principais de crescimento e metabolismo. Os problemas mais frequentes foram aumento da glicemia, diarreia e erupção cutânea. Importante notar que nenhum paciente desenvolveu hiperglicemia grave, e menos de um em dez teve diarreia grave ou alterações laboratoriais hepáticas significativas. Cerca de um terço dos pacientes precisou de interrupções temporárias do tratamento, e um pequeno número necessitou redução da dose de afuresertibe, mas ninguém precisou interromper permanentemente qualquer dos fármacos por efeitos colaterais. Não houve mortes relacionadas ao tratamento, e complicações sérias foram raras, sugerindo que essa combinação é manejável para a maioria dos pacientes sob monitoramento cuidadoso.

O que isso pode significar adiante

Para um não especialista, esses resultados sugerem que combinar afuresertibe com fulvestranto ajudou a conter cânceres de mama avançados impulsionados por hormônios em muitos pacientes que já haviam esgotado as opções hormonais padrão, sem causar problemas de segurança inesperados. Embora o ensaio tenha sido pequeno e sem grupo de comparação, o nível e a durabilidade do controle tumoral parecem semelhantes ao observado com outro medicamento aprovado que bloqueia AKT, e podem oferecer vantagens em efeitos colaterais para alguns pacientes. Estudos maiores, randomizados de fase III atualmente em andamento serão necessários para confirmar se o afuresertibe realmente melhora a sobrevida e para identificar quais perfis genéticos mais se beneficiam dessa estratégia. Se confirmada, essa abordagem poderia se juntar ao conjunto crescente de terapias direcionadas que prolongam e personalizam o tratamento de pessoas vivendo com câncer de mama avançado.

Citação: Zhang, P., Sun, T., Wang, Y. et al. Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial. Nat Commun 17, 2456 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69225-2

Palavras-chave: câncer de mama avançado, receptor hormonal positivo, inibidor de AKT, terapia alvo, ensaio clínico