Variantes raras de codificação em CHRNB3 associam-se a redução do consumo diário de cigarros entre ancestrias

Por que algumas pessoas naturalmente fumam menos

O fumo de cigarro continua sendo uma das maiores causas de morte evitáveis no mundo, contudo o desenvolvimento de novos medicamentos para ajudar as pessoas a parar tem sido lento. Este estudo investiga uma pergunta marcante: e se algumas pessoas nasceram com alterações genéticas raras que tornam os cigarros menos atraentes? Ao estudar esses “experimentos” naturais em grandes populações, os cientistas podem identificar vias cerebrais que poderiam ser alvo de futuros fármacos antitabagismo.

Procurando alterações genéticas protetoras

Os pesquisadores concentraram-se em um gene chamado CHRNB3, que contribui para formar um tipo de receptor de nicotina no cérebro. Esses receptores estão nas células nervosas e respondem quando a nicotina chega, ajudando a impulsionar a satisfação e o hábito de fumar. A equipe examinou dados detalhados de DNA e históricos de consumo de quase 38.000 fumantes atuais no Mexico City Prospective Study, juntamente com grandes biobancos do Reino Unido e do Japão. Em vez de olhar apenas para marcadores genéticos comuns, buscaram nas regiões codificadoras de proteínas por mudanças raras que têm maior probabilidade de alterar o funcionamento das proteínas.

Uma variante rara ligada a menos cigarros

Em pessoas com ancestralidade indígena mexicana, os cientistas descobriram uma alteração rara que altera a proteína em CHRNB3 chamada p.Glu284Gly. Portadores dessa variante fumavam visivelmente menos do que não-portadores: em média, heterozigotos (com uma cópia) fumavam cerca de um cigarro a menos por dia, enquanto as pouquíssimas pessoas com duas cópias fumavam quase quatro cigarros a menos por dia. Análises estatísticas mostraram que essa alteração, e um conjunto mais amplo de variantes prejudiciais no mesmo gene, associavam-se fortemente a um consumo diário menor de cigarros. Importante, esses efeitos permaneceram após o ajuste por idade, sexo, ancestralidade e sinais genéticos comuns próximos, sugerindo que a disrupção dessa subunidade do receptor em si é o fator chave.

Proteção genética semelhante em outras populações

Para verificar se esse padrão era exclusivo de indígenas mexicanos, a equipe pesquisou outros grandes conjuntos de dados. Em um biobanco japonês, encontraram uma variante rara diferente em CHRNB3 que provavelmente interrompe totalmente a função do gene. Essa variante era mais comum na ancestralidade leste-asiática e, novamente, pessoas que a carregavam fumavam menos cigarros por dia, numa magnitude muito semelhante à variante mexicana. No UK Biobank, que inclui principalmente pessoas de ancestralidade europeia, coleções de variantes raras prejudiciais em CHRNB3 — incluindo variantes previstas como perda de função — também apontaram na mesma direção: os portadores tendiam a fumar menos. Juntos, esses achados em três ancestrias mostram um padrão consistente: quando a função de CHRNB3 é reduzida, as pessoas fumam menos cigarros.

O que isso nos diz sobre a biologia do tabagismo

O estudo também comparou CHRNB3 com outro gene de receptor de nicotina, CHRNB2, previamente ligado à probabilidade de se tornar fumante. Enquanto variantes prejudiciais em CHRNB2 pareciam reduzir as chances de começar a fumar regularmente, as variantes em CHRNB3 afetavam principalmente quantos cigarros fumantes estabelecidos consumiam, e não se eles começaram a fumar. Isso reflete evidências de experimentos em animais mostrando que diferentes subunidades do receptor controlam aspectos distintos dos efeitos da nicotina, como recompensa, tolerância e abstinência. Variantes comuns não codificantes próximas a CHRNB3 e genes vizinhos também influenciaram a quantidade de cigarros, mas seus efeitos foram menores do que as mudanças raras de codificação, ajudando a apontar CHRNB3 como o gene causal mais provável nessa região.

Implicações para tratamentos futuros

Para o leitor em geral, a conclusão é que algumas pessoas carregam mudanças raras no DNA que atenuam o impacto da nicotina, levando-as a fumar menos a cada dia. Entre grupos de ancestralidade indígena mexicana, leste-asiática e europeia, diferentes variantes raras que enfraquecem ou inativam CHRNB3 apontam para a mesma conclusão: reduzir a atividade dessa subunidade do receptor diminui o consumo de cigarros. Como desenvolvedores de fármacos muitas vezes procuram alvos que a própria natureza já “testou” em humanos, esses achados sugerem fortemente que medicamentos projetados para inibir com segurança a subunidade β3 dos receptores de nicotina poderiam ajudar fumantes pesados a reduzir o consumo e, potencialmente, auxiliar na cessação do tabagismo, de maneiras que complementem as terapias existentes.

Citação: Rajagopal, V.M., Ziyatdinov, A., Joseph, T. et al. Rare coding variants in CHRNB3 associate with reduced daily cigarette smoking across ancestries. Nat Commun 17, 1654 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68825-2

Palavras-chave: vício em nicotina, variantes genéticas, CHRNB3, fumo de cigarro, cessação do tabagismo