Sinalização do receptor tipo 1 da angiotensina II promove progressão do câncer de bexiga e sua inibição por Losartan

Comprimidos para pressão arterial e tumores de bexiga

O câncer de bexiga é comum, caro para tratar e frequentemente recidiva mesmo após cirurgia. Ao mesmo tempo, milhões de pessoas tomam medicamentos para pressão arterial todos os dias. Este estudo faz uma pergunta marcante: um fármaco familiar para hipertensão, o losartan, também pode ajudar a retardar certos cânceres de bexiga ao interromper um sinal oculto de crescimento usado pelas células tumorais?

Um interruptor oculto nas células do câncer de bexiga

Os pesquisadores concentraram-se em uma proteína chamada receptor tipo 1 da angiotensina II, ou AGTR1, mais conhecida por ajudar a controlar a pressão arterial. Eles examinaram amostras tumorais de pacientes com câncer de bexiga em estágio inicial que haviam sido submetidos à cirurgia padrão para remover tumores do interior da bexiga. Usando técnicas de coloração para ver quanto AGTR1 estava presente nas células cancerígenas, descobriram que a maioria dos tumores mostrou níveis elevados de AGTR1. Pacientes cujos tumores apresentavam mais desse receptor tinham maior probabilidade de ver o câncer reaparecer após a cirurgia. Análises de grandes bancos de dados públicos de câncer confirmaram que pessoas com tumores de bexiga ricos em AGTR1, e em certas proteínas de sinalização relacionadas chamadas ERK1 e ERK2, tendiam a ter sobrevivência global mais curta.

Como um sinal hormonal estimula a disseminação tumoral

Para investigar o que o AGTR1 realmente faz dentro das células do câncer de bexiga, a equipe modificou uma linha celular comum de câncer de bexiga para produzir AGTR1 em excesso. Quando essas células foram expostas à angiotensina II, o mesmo hormônio que normalmente contrai os vasos sanguíneos, seu comportamento mudou: ficaram muito mais móveis e invasivas, atravessando barreiras artificiais e fechando lacunas em camadas celulares mais rapidamente. Curiosamente, sua taxa de crescimento não aumentou, sugerindo que esse sinal ajuda principalmente as células cancerosas a se moverem em vez de se multiplicarem. Dentro das células, a angiotensina II ativou rapidamente o ERK, um mensageiro chave que incentiva traços agressivos, enquanto reduziu outra via, Akt, que geralmente está ligada à sobrevivência e ao crescimento. O hormônio também elevou os níveis de uma enzima produtora de óxido nítrico associada à formação de vasos e ao movimento celular.

Mais profundamente nos circuitos de controle do tumor

Usando sequenciamento de RNA de genoma inteiro, os cientistas mapearam quais programas gênicos eram ativados pelo AGTR1 e pela angiotensina II. Eles encontraram forte ativação de três temas principais: uma mudança de células intimamente conectadas e ordenadas para um estado mais flexível e migratório (conhecida como mudança semelhante à epitélio‑para‑mesênquima), a ativação da sinalização inflamatória NF-κB e o envolvimento do controle de crescimento dirigido por mTOR. Esses mesmos programas são bem conhecidos por impulsionar a disseminação do câncer e a resistência ao tratamento. Ao mesmo tempo, a angiotensina II aumentou modestamente tanto a respiração mitocondrial quanto a quebra de açúcar nas células cancerosas, sugerindo que o sinal confere aos tumores um pequeno, mas significativo, incremento no suprimento de energia para sustentar seu comportamento mais invasivo.

Reduzindo o sinal com um medicamento comum

O losartan, um comprimido amplamente usado para a pressão arterial que bloqueia o AGTR1, foi então colocado à prova. Em cultura celular, o losartan e fármacos semelhantes reduziram drasticamente a invasão e migração dirigidas pela angiotensina II de células de câncer de bexiga ricas em AGTR1, e atenuaram a ativação do ERK e os programas gênicos inflamatórios e de epitélio‑para‑mesênquima. Em camundongos implantados com tumores de bexiga superexpressando AGTR1, os cânceres cresceram mais rápido que os tumores controle, mas alimentar os animais com losartan desacelerou o crescimento tumoral posterior e restaurou parcialmente características celulares mais “normais”, menos móveis, na borda do tumor. Nem toda mudança pôde ser revertida — particularmente o aumento de energia dirigido pelo hormônio —, mas o padrão geral apontou para o losartan atenuando etapas-chave que tornam esses tumores mais agressivos.

O que isso significa para os pacientes

Considerados em conjunto, os resultados sugerem que cânceres de bexiga com altos níveis de AGTR1 exploram um sistema de controle da pressão arterial para se tornarem mais invasivos e difíceis de controlar. Ao bloquear esse receptor com losartan, pode ser possível reduzir a chance de tais tumores retornarem ou progredirem, especialmente quando usado juntamente com tratamentos existentes. O trabalho também destaca o valor de testar os tumores quanto aos níveis de AGTR1: pacientes cujos cânceres dependem fortemente dessa via podem ser os que mais se beneficiariam do reposicionamento de um fármaco anti-hipertensivo familiar e relativamente barato como parte do cuidado oncológico.

Citação: Yamanaka, R., Miura, K., Yamasaki, N. et al. Angiotensin II type 1 receptor signaling promotes bladder cancer progression and its inhibition by Losartan. Hypertens Res 49, 1480–1494 (2026). https://doi.org/10.1038/s41440-025-02535-y

Palavras-chave: câncer de bexiga, receptor da angiotensina, losartan, reposicionamento de medicamentos, invasão tumoral