TRIM29 induz comportamento invasivo e metástase em linfonodos no câncer gástrico impulsionada por lactilação via via Wnt/β-catenina mediada por hnRNPA1

Por que esta pesquisa é importante

O câncer gástrico (estômago) é um dos tipos de câncer mais letais do mundo, em grande parte porque se dissemina precocemente para linfonodos próximos, dificultando a cura por cirurgia. Este estudo revela como uma modificação química ligada ao metabolismo tumoral reforça a ação de uma proteína chamada TRIM29, ajudando as células cancerosas a invadir tecidos vizinhos, estimular a formação de novos vasos linfáticos e resistir à quimioterapia. Compreender essa cadeia de eventos aponta para novas maneiras de retardar ou mesmo bloquear a disseminação do câncer gástrico.

Uma parceria perigosa em tumores gástricos

Os pesquisadores começaram comparando amostras de câncer gástrico com tecido saudável adjacente de 100 pacientes, além de grandes bancos públicos de dados genéticos. Eles descobriram que TRIM29, uma proteína anteriormente associada à regulação imune e a outros cânceres, estava consistentemente mais expressa nas células tumorais. Pacientes cujos tumores apresentavam maior TRIM29 tinham maior probabilidade de apresentar acometimento de linfonodos e vasos sanguíneos e mostraram menor sobrevida global. Esses padrões sugeriram que TRIM29 não está apenas presente, mas participa ativamente em tornar o câncer gástrico mais agressivo.

Como as células cancerosas aprendem a viajar

Para entender o papel funcional de TRIM29, a equipe alterou seus níveis em linhagens de células de câncer gástrico. Quando reduziram TRIM29, as células ficaram claramente menos móveis e menos capazes de atravessar géis 3D que mimetizam tecido corporal. O aumento de TRIM29 produziu o efeito oposto, tornando as células mais invasivas. Os pesquisadores também examinaram células endoteliais linfáticas, que revestem os vasos linfáticos. Células tumorais ricas em TRIM29 estimularam essas células vasculares a brotar e formar estruturas tubulares, um sinal de nova formação de vasos linfáticos (linfangiogênese). Em modelos murinos, tumores com alto TRIM29 geraram mais metástases no fígado e em linfonodos, enquanto aqueles com TRIM29 reduzido se espalharam menos e formaram menos vasos linfáticos.

Revezamento molecular: protegendo um regulador chave

Ao aprofundar a investigação, os cientistas descobriram que TRIM29 se liga fisicamente a outra proteína, hnRNPA1, conhecida por influenciar o processamento de genes e associada à disseminação do câncer. Normalmente, hnRNPA1 pode ser marcado para destruição por outra proteína, uma enzima chamada ZFP91, via sistema de eliminação celular. TRIM29 interfere nesse processo ao competir com ZFP91 pela ligação a hnRNPA1. Quando TRIM29 é abundante, ele protege hnRNPA1 de ser marcado e degradado. Como resultado, hnRNPA1 torna-se mais estável e se acumula nas células tumorais, desencadeando uma cadeia de sinais que culmina na ativação da via Wnt/β-catenina, um conhecido impulsionador do crescimento e da mobilidade tumoral. Isso, por sua vez, aumenta a produção de VEGF‑C, uma molécula que estimula novos vasos linfáticos, oferecendo mais “rotas” para a fuga das células cancerosas.

Alimentando o câncer com lactato

O estudo também relaciona esse comportamento invasivo à forma como os tumores processam a glicose. Cânceres de crescimento rápido frequentemente dependem de um tipo de metabolismo que gera grandes quantidades de lactato, um subproduto antes considerado apenas resíduo. Aqui, os autores mostram que o lactato pode modificar quimicamente proteínas histonas que empacotam o DNA, especificamente num sítio chamado H3K9. Essa “lactilação” funciona como um interruptor que ativa o gene TRIM29, aumentando sua expressão. Quando reduziram a produção de lactato com drogas metabólicas, os níveis de TRIM29 caíram; quando aumentaram o lactato, TRIM29 subiu. Tecidos de câncer gástrico de pacientes exibiram níveis mais altos dessa lactilação em H3K9, que se correlacionaram com TRIM29 elevado, maior disseminação para linfonodos e pior sobrevida. Em essência, o metabolismo alterado do tumor ajuda a escrever um programa genético mais agressivo.

Novas formas de potencializar a quimioterapia

Os vasos linfáticos fazem mais do que transportar células cancerosas; eles também podem drenar fármacos quimioterápicos para fora dos tumores. Usando enxertos tumorais derivados de pacientes e crescidos em camundongos, os pesquisadores testaram se bloquear TRIM29 e o crescimento de vasos linfáticos poderia melhorar o efeito do 5‑fluorouracil (5‑FU), um fármaco padrão no câncer gástrico. Inibir TRIM29 ou bloquear a linfangiogênese aumentou a eficácia do 5‑FU na redução dos tumores e na diminuição da divisão celular. A combinação de ambas as estratégias produziu a resposta mais forte, sugerindo uma forma potencial de superar algumas formas de resistência medicamentosa em doença avançada.

O que isso significa para os pacientes

Este trabalho descreve um panorama passo a passo: tumores gástricos geram excesso de lactato, que ativa TRIM29; TRIM29 então protege hnRNPA1, estabiliza uma via de crescimento e intensifica a formação de vasos linfáticos e a disseminação para linfonodos. Clinicamente, altos níveis de TRIM29 e marcas de lactilação relacionadas identificam pacientes com maior risco de doença agressiva. No futuro, medicamentos que reduzam a sinalização por lactato, bloqueiem TRIM29 ou impeçam o crescimento de vasos linfáticos poderiam ser combinados com a quimioterapia existente para evitar a disseminação do câncer gástrico e melhorar a eficácia dos tratamentos.

Citação: Hua, R., Yu, J., Niu, Y. et al. Lactylation-drived TRIM29 induces invasive behavior and lymph node metastasis in gastric cancer via hnRNPA1-mediated Wnt/β-catenin pathway. Cell Death Dis 17, 222 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08468-9

Palavras-chave: metástase do câncer gástrico, TRIM29, lactato e lactilação, linfangiogênese, via Wnt beta-catenina