Coortes de expansão em ensaios oncológicos de fase 1: uma revisão sistemática de seu desenho, implementação e resultados

Por que isso importa para pessoas com câncer

Quando um novo medicamento contra o câncer é testado em humanos pela primeira vez, os ensaios iniciais podem influenciar fortemente a velocidade com que esse tratamento chega aos pacientes — ou mesmo se ele avança. Este artigo examina uma característica moderna desses ensaios iniciais, chamada “coortes de expansão”, e faz uma pergunta simples com grandes consequências: estamos usando esses grupos maiores de pacientes iniciais de forma clara, cuidadosa e útil?

Como os ensaios oncológicos iniciais mudaram

Os ensaios de fase 1 em câncer costumavam ser pequenos e focados principalmente na segurança — identificar uma dose que os pacientes pudessem tolerar antes de prosseguir para estudos maiores. Na última década, porém, os pesquisadores passaram a adicionar grupos extras de pacientes na dose escolhida, conhecidos como coortes de expansão. Esses grupos podem ser bastante grandes, às vezes se aproximando do tamanho dos tradicionais ensaios de fase 2. O objetivo é aprender sobre segurança e sinais iniciais de benefício ao mesmo tempo e, em alguns casos, apoiar aprovações mais rápidas de medicamentos para pessoas com cânceres com risco de vida.

O que esta revisão procurou descobrir

Os autores examinaram sistematicamente 479 ensaios de fase 1 em adultos com coortes de expansão, publicados entre 2019 e 2023. Juntos, esses estudos inscreveram quase 19.000 pacientes em suas fases de expansão, com um ensaio típico incluindo cerca de 27 desses pacientes. A maioria dos ensaios foi conduzida em vários hospitais e financiada pela indústria, e muitos testaram drogas-alvo modernas, tratamentos baseados no sistema imune ou conjugados anticorpo-droga — anticorpos que levam uma carga tóxica diretamente às células cancerosas. A equipe registrou por que as coortes de expansão foram adicionadas, quantos pacientes incluíam, quais tipos de câncer e drogas estavam envolvidos e com que frequência houve retração tumoral real.

Como as coortes de expansão estão sendo usadas

Apenas um pouco mais da metade dos ensaios declarou claramente por que estavam adicionando uma coorte de expansão, apesar de esses grupos extras frequentemente envolverem muitos pacientes. Quando motivos foram apresentados, incluíam com mais frequência verificações de segurança e sinais iniciais de benefício, e com menos frequência refinamento cuidadoso da dose ou estudos detalhados do comportamento do fármaco no organismo. Menos de um em cada quatro ensaios forneceu uma explicação estatística sobre quantos pacientes eram necessários na fase de expansão. Apesar dessas fragilidades no planejamento, quase todos os ensaios relataram se os tumores diminuíram ou interromperam o crescimento, e cerca da metade separou claramente os resultados da fase inicial de determinação da dose e dos grupos de expansão posteriores.

O que os resultados dizem sobre novos tratamentos

Em todos os estudos, as respostas tumorais foram suficientemente comuns para ter importância, mas variaram amplamente. Para tumores sólidos, cerca de um em cada cinco pacientes nessas coortes iniciais viu seu tumor diminuir, enquanto quase metade dos pacientes com cânceres hematológicos teve essa resposta. Certos tipos de fármacos se destacaram: conjugados anticorpo-droga apresentaram taxas particularmente altas de resposta e controle da doença. Ensaios que testaram combinações de drogas, focaram em cânceres hematológicos ou fundamentaram o tamanho da expansão em um plano estatístico formal tenderam a apresentar taxas de resposta maiores. Surpreendentemente, ensaios que não incluíram drogas baseadas no sistema imune mostraram melhores índices de resposta, possivelmente refletindo como o desempenho das novas estratégias imunes pode ser inconsistente quando faltam marcadores biológicos confiáveis.

Por que um planejamento mais claro ajuda os pacientes

Embora as coortes de expansão tenham começado como complementos pequenos para confirmar a segurança, elas evoluíram para partes grandes e complexas dos ensaios oncológicos iniciais que influenciam fortemente se um medicamento avança. Ainda assim, os objetivos costumam ser vagos e os tamanhos das amostras nem sempre são justificados. Os autores argumentam que um planejamento melhor — declarar claramente as metas, explicar por que um determinado número de pacientes é necessário e relatar resultados separadamente para as fases inicial e de expansão — pode tanto proteger os participantes da exposição a tratamentos fracos ou prejudiciais quanto tornar as conclusões mais confiáveis. Para pacientes e defensores, a mensagem principal é que coortes de expansão bem desenhadas podem acelerar medicamentos promissores rumo a ensaios posteriores e ao uso no mundo real, mas apenas se forem baseadas em planos transparentes e rigorosos em vez de suposições esperançosas.

Citação: Herrero Colomina, J., Hu, X., Dinizulu, H. et al. Expansion cohorts in phase 1 oncology trials: a systematic review of their design, implementation and outcomes. Br J Cancer 134, 1131–1137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03334-5

Palavras-chave: ensaios oncológicos de fase 1, coortes de expansão, desenvolvimento precoce de medicamentos, taxas de resposta em oncologia, qualidade do desenho de ensaios