SHANK3 e beta-sinucleína são novos biomarcadores sanguíneos para a síndrome de Phelan-McDermid: um estudo piloto

Por que esta pesquisa importa para famílias

A síndrome de Phelan-McDermid é uma condição genética rara que frequentemente leva a deficiência intelectual, traços semelhantes ao autismo e graves dificuldades de fala. À medida que novos tratamentos experimentais são desenvolvidos, os médicos precisam com urgência de testes simples e repetíveis que mostrem se essas terapias estão afetando a biologia subjacente do distúrbio. Este estudo investiga se uma amostra de sangue de rotina poderia oferecer essa “janela para o cérebro” ao acompanhar duas proteínas ligadas às conexões entre neurônios.

Uma condição rara com grandes desafios de comunicação

A síndrome de Phelan-McDermid geralmente é causada por dano a um gene chamado SHANK3 no cromossomo 22. O SHANK3 ajuda a organizar os pontos de contato onde os neurônios se comunicam. Quando uma cópia desse gene está ausente ou defeituosa, muitas pessoas apresentam hipotonia ao nascer, atraso para andar e falar, deficiência intelectual, convulsões e comportamentos do espectro autista. Testes genéticos podem confirmar o diagnóstico, mas, depois da identificação, famílias e clínicos ainda carecem de ferramentas para prever como os sintomas vão evoluir ou para medir se um tratamento está provocando uma diferença biológica real.

Procurando pistas em uma simples coleta de sangue

Os pesquisadores se concentraram em duas proteínas que podem ser detectáveis no sangue. A primeira é o próprio SHANK3, medido em um tipo de glóbulo branco chamado células mononucleares do sangue periférico. A segunda é a beta-sinucleína, uma proteína encontrada nas sinapses que pode vazar para o sangue e potencialmente refletir o funcionamento das sinapses. A equipe primeiro usou camundongos que não têm Shank3 para demonstrar que esses marcadores podem de fato ser detectados no sangue e que os testes distinguem claramente animais normais daqueles com o defeito no gene. Em seguida, coletaram amostras de sangue de 23 pessoas com síndrome de Phelan-McDermid e de um grupo de voluntários saudáveis para comparação.

Dois sinais sanguíneos que acompanham a síndrome

Em pessoas com síndrome de Phelan-McDermid, os níveis de SHANK3 nas células brancas do sangue foram em média cerca de três quartos menores do que nos controles, compatível com a ideia de que resta apenas uma cópia funcional do gene. Essa redução foi consistente entre diferentes subtipos genéticos que afetam o SHANK3 e não foi explicada por idade, sexo ou por alterações amplas na composição das células imunes. Importante, entre indivíduos com a síndrome, aqueles que haviam perdido habilidades previamente adquiridas (fenômeno chamado regressão do desenvolvimento) tenderam a apresentar níveis especialmente baixos de SHANK3, sugerindo uma ligação com quadros clínicos mais severos. Ao mesmo tempo, a beta-sinucleína na parte líquida do sangue (plasma) estava mais alta no grupo com a síndrome do que nos controles. Pessoas que não falavam ou usavam apenas palavras isoladas tinham beta-sinucleína particularmente elevada, enquanto aquelas que falavam em frases apresentavam níveis menores, apontando para uma conexão com a habilidade de falar.

Testando a resposta ao tratamento em um modelo de camundongo

Para verificar se esses marcadores também poderiam responder a uma terapia, a equipe retornou ao modelo de camundongo Shank3. Trataram os camundongos com um composto que aumenta a atividade de um receptor cerebral (mGlu5) previamente mostrado melhorar alguns problemas relacionados ao Shank3 em animais. Após dez dias de tratamento, os níveis de beta-sinucleína no sangue de camundongos deficientes em Shank3 reduziram-se em direção ao normal, enquanto camundongos saudáveis tratados não mostraram alteração significativa. Esse padrão sugere que a beta-sinucleína não só é alterada pela condição genética, como também pode mudar em resposta a uma intervenção direcionada — um requisito-chave para um biomarcador útil de monitoramento de tratamento.

O que isso pode significar para o cuidado futuro

Este estudo piloto indica que uma coleta de sangue padrão pode fornecer dois indicadores complementares para a síndrome de Phelan-McDermid. A redução do SHANK3 em células brancas espelha o problema genético central e parece relacionar-se com se a pessoa experimentou perda de habilidades no desenvolvimento, tornando-o promissor para acompanhar o quanto um tratamento atinge seu alvo previsto. A elevação da beta-sinucleína no plasma reflete estresse relacionado às sinapses e se correlaciona com dificuldades de fala e, em camundongos, tende a normalizar sob um fármaco que modula uma via cerebral relacionada. Juntos, esses achados estabelecem uma base inicial para testes sanguíneos simples que, no futuro, podem ajudar médicos a acompanhar a progressão da doença e medir objetivamente o impacto de novas terapias, especialmente à medida que grupos maiores e mais jovens de pacientes forem estudados ao longo do tempo.

Citação: Pagano, J., Perez Arevalo, A., Nosanova, A. et al. SHANK3 and beta-synuclein are novel blood-based biomarkers for the Phelan-McDermid Syndrome: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 201 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03932-8

Palavras-chave: síndrome de Phelan-McDermid, SHANK3, beta-sinucleína, biomarcadores sanguíneos, transtorno do espectro do autismo