Efeitos pré-natais e pós-natais da ativação imune gestacional nas vias sinápticas e do neurodesenvolvimento por mecanismos epigenéticos

Como o sistema imune materno molda o cérebro da criança

Infecções durante a gravidez há muito tempo são associadas a um risco aumentado de condições como esquizofrenia, autismo e TDAH em crianças, mas a “ponte” biológica entre uma mãe doente e um cérebro adulto vulnerável tem sido pouco clara. Este estudo usa camundongos para mostrar como a resposta imune materna à gripe durante a gestação pode deixar marcas químicas duradouras no cérebro em desenvolvimento, alterando a forma como as células cerebrais se comunicam e potencialmente aumentando o risco de problemas neurológicos e de saúde mental mais tarde.

Doença na gravidez e risco cerebral ao longo da vida

Estudos epidemiológicos em humanos mostraram que, quando gestantes sofre m infecções, seus filhos têm maior probabilidade de desenvolver uma série de transtornos psiquiátricos e do neurodesenvolvimento na vida adulta. Os autores se concentram na ativação imune materna, a cascata de sinais imunológicos liberados quando o corpo combate uma infecção. Esses sinais podem cruzar ou influenciar a placenta e interagir com o cérebro em desenvolvimento em um momento em que os circuitos estão sendo formados. O córtex frontal — crítico para planejamento, tomada de decisão e controle emocional — se desenvolve por um longo período e é particularmente sensível a perturbações precoces.

Dissecando efeitos pré-natais e pós-natais

Para separar o que acontece no útero do que acontece após o nascimento, os pesquisadores infectaram camundongos gestantes com um vírus da influenza leve e não letal durante um estágio inicial da gestação equivalente ao final do primeiro trimestre em humanos. Alguns filhotes permaneceram com as mães biológicas, enquanto outros foram adotados por mães substitutas nas primeiras 24 horas de vida. Isso criou quatro grupos: descendentes sem exposição antes nem depois do nascimento, expostos apenas antes do nascimento, apenas depois do nascimento ou em ambos os períodos. Quando os descendentes atingiram a idade adulta, a equipe examinou neurônios do córtex frontal, avaliando tanto a atividade gênica quanto as marcas “epigenéticas” — marcas químicas nas proteínas que empacotam o DNA que ajudam a controlar quais genes são ativados ou silenciados.

Marcas químicas duradouras no DNA cerebral

O estudo focou em duas marcas de histona, H3K27ac e H3K4me3, que sinalizam interruptores ativos e pontos de partida para genes. Usando métodos sensíveis de sequenciamento, os autores mapearam dezenas de milhares dessas regiões regulatórias e mediram quais genes estavam mais ou menos ativos em cada grupo. Eles descobriram que a ativação imune materna pré-natal produziu mudanças difusas e duradouras nas regiões potenciadoras (enhancers) — trechos de DNA que atuam como botões de controle para a atividade gênica. Essas alterações foram especialmente enriquecidas em genes envolvidos na construção do prosencéfalo, na orientação de fibras nervosas em crescimento e na formação dos primeiros pontos de comunicação entre neurônios. Muitos desses mesmos genes também mostraram atividade alterada após o nascimento quando os filhotes foram criados por mães com ativação imune, indicando uma trajetória regulatória sustentada ao longo do desenvolvimento, em vez de um choque de curta duração.

De deslocamentos epigenéticos a mudanças nas sinapses e circuitos

Tanto a exposição pré-natal quanto a pós-natal influenciaram vias moleculares que governam como os neurônios sinalizam entre si. Genes ligados ao glutamato (o principal transmissor excitatório), ao GABA (o principal transmissor inibitório) e à dopamina (importante para motivação e recompensa) apresentaram alterações coordenadas em seus elementos regulatórios e níveis de expressão. Esses sistemas são repetidamente implicados em esquizofrenia, depressão, autismo e dependência. Os autores também encontraram que genes envolvidos na organização das sinapses, no crescimento axonal e no refinamento dos circuitos cerebrais foram afetados, especialmente pela exposição pós-natal, sugerindo que o comportamento materno e mudanças imuno-relacionadas contínuas após o nascimento ajudam a moldar como as redes neurais são conectadas e ajustadas. Análises de rede destacaram um conjunto central de fatores de transcrição — reguladores mestres da atividade gênica — que foram perturbados em ambas as janelas temporais.

Relações com o risco psiquiátrico humano

Para testar a relevância dessas mudanças em camundongos para doenças humanas, a equipe converteu as localizações enhancers e promotores dos camundongos para os homólogos humanos mais próximos e os comparou com grandes estudos genéticos de transtornos psiquiátricos. As regiões alteradas pela ativação imune materna foram fortemente enriquecidas em lócus de risco humanos para esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão, neuroticismo e TDAH, mas não na maioria das condições não psiquiátricas. Esse padrão sugere que os mesmos tipos de regiões regulatórias do DNA que carregam risco genético herdado para doenças mentais também são sensíveis a desafios imunes durante a gravidez e a primeira infância, tornando-se um ponto de convergência entre genes e ambiente.

O que isso significa para a saúde humana

Para um leitor leigo, a mensagem principal é que a resposta imune da mãe — não apenas a infecção em si — pode deixar “anotações nas margens” duradouras no manual de instruções do cérebro em desenvolvimento. Essas notas epigenéticas, escritas antes e logo após o nascimento, podem alterar sutilmente como as células cerebrais crescem e se comunicam em circuitos que controlam pensamento, humor e comportamento. Embora a maioria das crianças de mães doentes não desenvolva transtornos psiquiátricos, este trabalho ajuda a explicar por que algumas podem ser mais vulneráveis e ressalta a importância de prevenir e gerenciar infecções e inflamação durante a gravidez e os primeiros anos de vida como parte da manutenção da saúde cerebral a longo prazo.

Citação: Zhu, B., Li, G., Saunders, J.M. et al. Prenatal and postnatal effects of gestational immune activation on synaptic and neurodevelopmental pathways via epigenetic mechanisms. Transl Psychiatry 16, 82 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03884-z

Palavras-chave: ativação imune materna, epigenética, neurodesenvolvimento, sinalização sináptica, risco psiquiátrico