O papel da habenula no transtorno depressivo maior: insights recentes de estudos pré-clínicos e humanos

Por que um pequeno centro cerebral importa para a depressão

A depressão maior costuma ser explicada como um “desequilíbrio químico”, mas evidências crescentes indicam algo mais preciso: uma pequena estrutura cerebral chamada habenula que ajuda a decidir como respondemos a recompensas e reveses. Esta revisão reúne pesquisas recentes em animais e humanos mostrando como mudanças sutis na fiação e na química dessa região podem ajudar a explicar humor baixo, perda de prazer, problemas de sono e até resistência ao tratamento — e como direcionar a habenula pode abrir novos caminhos terapêuticos.

Um pequeno entroncamento para motivação e humor

A habenula está localizada profundamente no cérebro e tem duas partes principais: a habenula medial (MHb) e a habenula lateral (LHb). Embora pequena, ela recebe sinais de áreas relacionadas à emoção e à motivação e envia saídas poderosas para centros do tronco cerebral que controlam substâncias-chave do humor, como dopamina e serotonina. A MHb comunica-se principalmente com o tronco cerebral por meio de um relé chamado núcleo interpeduncular, enquanto a LHb se conecta de forma mais direta aos sistemas de dopamina e serotonina. Por causa dessa posição estratégica, a habenula atua como um entroncamento que ajuda o cérebro a avaliar o que é recompensador, o que é decepcionante e quanto esforço vale a pena.

O que estudos em animais revelam sobre um cérebro estressado

Em modelos de roedores que imitam características centrais da depressão — como estresse prolongado, derrota social ou desesperança aprendida — ambas as partes da habenula mostram mudanças moleculares marcantes. Na MHb, genes importantes que sustentam a saúde das células nervosas e um mensageiro químico chamado acetilcolina estão reduzidos, e reduzir experimentalmente essas moléculas torna os animais menos capazes de experimentar prazer e mais propensos a comportamentos semelhantes ao “desespero”. Na LHb, o quadro é quase o oposto: células de suporte chamadas astrócitos e certas proteínas de sinalização tornam-se hiperativas, levando os neurônios da LHb a um padrão anormal de disparo em rajadas. Essa hiperatividade reduz a liberação de dopamina e serotonina a jusante e produz de forma consistente comportamentos que se assemelham a sintomas humanos, como anedonia (perda de prazer), falta de motivação, sono perturbado e sensibilidade ao estresse aumentada.

Pistas humanas: estrutura, fiação e impressões moleculares

Estudos post mortem de pessoas com transtorno depressivo maior (TDM) mostram mudanças semelhantes: níveis reduzidos de genes da MHb envolvidos em sinalização saudável e alterações em moléculas da LHb que regulam respostas ao estresse e a produção protéica dentro das células. Em uma escala maior, estudos de imagem e de tecido sugerem que o tamanho e o número de células da habenula podem diferir na depressão, embora nem sempre na mesma direção — alguns estudos encontram volumes menores e neurônios reduzidos e encolhidos, enquanto outros observam volumes maiores que se relacionam com sintomas mais graves. Pesquisas por imagem cerebral também mostram que, no TDM, a comunicação da habenula com outras regiões é alterada: suas ligações com áreas frontais que gerenciam pensamento, tomada de decisão e autorreflexão, e com regiões envolvidas em emoção, memória e processamento sensorial, podem estar incomumente fortes ou fracas. Essas conexões mutáveis podem ajudar a explicar por que pensamentos negativos parecem persistentes, recompensas parecem sem brilho e o esforço cotidiano parece exaustivo.

Novas ideias de tratamento: de drogas de ação rápida à estimulação cerebral

Como a LHb se torna hiperativa em muitos modelos de depressão, tratamentos que acalmam essa atividade estão atraindo atenção. Um exemplo é a cetamina, um antidepressivo de ação rápida. Estudos sugerem que a cetamina pode “silenciar” as rajadas nos neurônios da LHb ao bloquear um tipo específico de receptor de glutamato, e que esse efeito pode ser influenciado por uma via de sinalização envolvendo as proteínas neuregulina 1 e ErbB4 em células inibitórias especializadas. Outra abordagem experimental é a estimulação cerebral profunda (DBS): em pessoas com depressão grave e resistente a tratamentos, eletrodos colocados cuidadosamente que modulam a atividade da habenula produziram alívio marcante dos sintomas. Estudos em animais mostram que DBS direcionada à LHb pode normalizar seus padrões de disparo e restaurar uma sinalização mais saudável de dopamina e serotonina, sustentando a ideia de que essa região é um alvo promissor para terapias futuras.

O que isso significa para entender e tratar a depressão

Em conjunto, essas descobertas reformulam a depressão não apenas como um vago desequilíbrio químico, mas como um transtorno de um hub de tomada de decisão específico que pondera punição, recompensa e esforço. Quando a química, a estrutura ou as conexões da habenula são perturbadas, o cérebro pode tornar-se tendencioso a esperar decepção, sentir pouco prazer e ter dificuldade para escapar de ciclos de pensamento negativos. Ao mapear essas mudanças desde genes e células até circuitos cerebrais e comportamento, os pesquisadores esperam desenvolver diagnósticos e tratamentos mais precisos — que vão de novos alvos farmacológicos a estimulações cerebrais refinadas — que abordem diretamente o sinal defeituoso nessa estrutura pequena, porém poderosa.

Citação: Lin, F., Casmey, K., Codeluppi-Arrowsmith, S.A. et al. The Habenula’s role in major depressive disorder: recent insights from preclinical and human studies. Transl Psychiatry 16, 77 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03867-0

Palavras-chave: habenula, transtorno depressivo maior, circuitos cerebrais, cetamina, estimulação cerebral profunda