Investigando déficits neurais em transtornos psicóticos usando eletroencefalografia e esferoides corticais

Perscrutando as raízes de doenças mentais graves

Esquizofrenia e transtorno bipolar podem perturbar drasticamente o pensamento, as emoções e a vida cotidiana das pessoas, mas as falhas biológicas que impulsionam essas doenças ainda estão sendo reveladas. Este estudo reúne duas ferramentas poderosas — registros de atividade cerebral em adultos vivos e pequenos “mini-cérebros” cultivados em laboratório a partir das próprias células dos participantes — para explorar o que dá errado nas conexões entre células cerebrais e como esses problemas podem começar muito cedo na vida.

Como os ritmos cerebrais revelam conexões frágeis

Os pesquisadores primeiro registraram a atividade elétrica do couro cabeludo usando eletroencefalografia (EEG) em dez pessoas com esquizofrenia ou transtorno bipolar e cinco voluntários saudáveis. Eles se concentraram em uma resposta chamada plasticidade do tipo potenciação de longo prazo (LTP-like), que reflete o quão bem o cérebro fortalece suas respostas à estimulação visual repetida — um ingrediente básico da aprendizagem e da memória. No grupo de pacientes, essa plasticidade se atenuou mais com o tempo do que no grupo saudável, sugerindo que seus circuitos cerebrais eram menos capazes de “ajustar” suas respostas. Outro sinal de EEG, a negatividade por desvio (mismatch negativity) — que reflete o quanto o cérebro detecta automaticamente pequenas mudanças no som — não diferiu entre os pequenos grupos neste estudo, embora estudos maiores frequentemente a encontrem reduzida nesses transtornos. Em conjunto, esses registros sugerem que pelo menos algumas formas de adaptação sináptica estão enfraquecidas em pessoas com doenças psicóticas.

Cultivando mini-cérebros a partir de células da pele

Para investigar mais a fundo, a equipe recorreu a esferoides corticais humanos, frequentemente chamados de mini-cérebros. Eles reprogramaram células da pele de cada participante em células-tronco e então as induziram a desenvolver-se em aglomerados tridimensionais de tecido cerebral que lembram o córtex fetal. Esses esferoides continham principalmente neurônios excitatórios que se comunicam usando o mensageiro químico glutamato. Usando eletrodos de vidro minúsculos, os cientistas mediram quão facilmente essas células disparavam sinais elétricos e transmitiam correntes aos vizinhos. Neurônios de pessoas com transtorno bipolar precisaram de estímulos mais fortes para disparar, indicando que estavam menos excitatórios. Nos esferoides de pessoas com esquizofrenia, a força dos sinais espontâneos de entrada foi menor, sugerindo alterações precoces em como os neurônios se comunicam dentro da rede.

Transporte de glutamato enfraquecido e usinas cansadas

A equipe então corou os mini-cérebros para proteínas-chave. Uma delas, chamada VGLUT1, empacota o glutamato em pequenas vesículas que são liberadas nas sinapses. Esferoides derivados tanto de esquizofrenia quanto de transtorno bipolar mostraram menos células ricas em VGLUT1 em comparação com controles, apontando para um déficit compartilhado na maquinaria que carrega o glutamato para liberação. Como enviar sinais consome muita energia, os pesquisadores também examinaram as pequenas usinas da célula — as mitocôndrias — medindo o consumo de oxigênio e a produção de ácido em fatias dos esferoides. Mini-cérebros de pacientes bipolares, especialmente aqueles que não respondem bem ao lítio, tiveram menor consumo de oxigênio basal, um sinal de atividade mitocondrial reduzida, enquanto os de pessoas com esquizofrenia mostraram medidas de energia relativamente normais nesta pequena amostra.

Ligando sinais cerebrais à energia celular

Por fim, os cientistas perguntaram se as diferenças nos ritmos cerebrais estavam relacionadas às diferenças nos mini-cérebros cultivados a partir dos mesmos indivíduos. Entre os participantes, aqueles cujos EEGs mostravam maior plasticidade do tipo LTP tendiam a ter mini-cérebros com respiração mitocondrial basal mais alta, indicando produção de energia mais ativa. Houve também um indício de que níveis mais altos de VGLUT1 acompanham melhor plasticidade. Embora essas tendências não tenham alcançado cortes estatísticos rígidos quando várias comparações foram consideradas, elas sustentam a ideia de que o fortalecimento sináptico saudável depende de uma função mitocondrial robusta e de um manejo intacto do glutamato, e que essas relações podem já estar alteradas precocemente no desenvolvimento em pessoas que mais tarde desenvolvem psicose.

O que isso significa para entender a psicose

Para não especialistas, a mensagem deste trabalho é que doenças mentais graves como esquizofrenia e transtorno bipolar podem compartilhar falhas comuns, que surgem cedo, em como as células cerebrais sinalizam e abastecem sua atividade. Os mini-cérebros sugerem que, muito antes do aparecimento dos sintomas, alguns neurônios podem liberar menos glutamato e funcionar com suprimentos de energia menos eficientes, enquanto os registros de EEG mostram que a capacidade do cérebro adulto de afinar suas respostas está enfraquecida. Embora o estudo seja pequeno e o tecido cultivado em laboratório ainda se pareça mais com um cérebro em desenvolvimento do que com um maduro, combinar registros cerebrais ao vivo com mini-cérebros personalizados oferece uma janela promissora para as raízes da psicose e pode, eventualmente, orientar tratamentos mais direcionados visando restaurar a função sináptica e a energia celular.

Citação: Reis de Assis, D., Pentz, A.B., Requena Osete, J. et al. Investigating neural impairments in psychotic disorders using electroencephalography and cortical spheroids. Transl Psychiatry 16, 114 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03863-4

Palavras-chave: esquizofrenia, transtorno bipolar, organoides cerebrais, plasticidade sináptica, mitocôndrias