Metabolômica não direcionada por RMN de 1H revela assinaturas bioquímicas circulantes distintas entre pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento e não resistente: um estudo piloto

Por que a química sanguínea importa na psicose de difícil tratamento

Muitas pessoas com esquizofrenia melhoram com medicamentos padrão, mas cerca de um em cada três continua a enfrentar alucinações, delírios e problemas de pensamento apesar de terem tentado vários fármacos. Este estudo investiga se exames de sangue simples podem revelar diferenças químicas ocultas entre pacientes que respondem ao tratamento e aqueles que não respondem, potencialmente abrindo caminho para cuidados mais personalizados e novas terapias.

Dois grupos com o mesmo diagnóstico, mas resultados diferentes

Os pesquisadores concentraram-se em 26 adultos diagnosticados com esquizofrenia e os dividiram em dois grupos iguais. Um grupo respondeu aos antipsicóticos comuns, enquanto o outro apresentava esquizofrenia “resistente ao tratamento”, ou seja, seus sintomas permaneciam problemáticos apesar de pelo menos duas tentativas adequadas com medicamentos e agora exigiam clozapina, o antipsicótico de última linha. Ao comparar esses dois conjuntos de pacientes, a equipe buscou ir além dos sintomas e das imagens cerebrais e, em vez disso, procurar pistas nos compostos circulantes presentes no sangue.

Lendo as impressões químicas do corpo

Para isso, os cientistas utilizaram uma técnica chamada metabolômica por ressonância magnética nuclear de próton (1H NMR), que pode medir dezenas de pequenas moléculas em uma amostra de sangue de uma só vez. Eles identificaram 44 metabolitos diferentes no soro de cada pessoa e então usaram estatística avançada para verificar se os padrões gerais diferiam entre os dois grupos. Os mapas químicos resultantes separaram claramente pacientes resistentes ao tratamento daqueles não resistentes, sugerindo que o metabolismo sistêmico desses dois grupos é mensuravelmente distinto, apesar de compartilharem o mesmo diagnóstico psiquiátrico amplo.

Aminoácidos, sinais cerebrais e membranas celulares

Entre as muitas moléculas examinadas, vários aminoácidos se destacaram. Os níveis de serina e prolina foram menores, enquanto glicina, glutamina e alguns metabólitos relacionados a energia e lipídios, como formiato, betaína e ácido lático, tendiam a ser mais altos nos pacientes resistentes ao tratamento. Análise posterior de vias metabólicas indicou que essas alterações afetam rotas biológicas-chave: o sistema serina–glicina que alimenta receptores de glutamato do tipo NMDA (importantes para aprendizagem e memória), e vias lipídicas envolvidas na construção e manutenção das membranas celulares. Em particular, alterações em serina apontaram para distúrbios no metabolismo de esfingolipídios e fosfatidiletanolamina, duas famílias de lipídios que influenciam como as células cerebrais se comunicam e respondem à inflamação.

Ligando moléculas sanguíneas ao pensamento e aos sintomas

Como serina e glicina influenciam diretamente os receptores NMDA no cérebro, a equipe realizou uma medição mais direcionada usando cromatografia líquida de alta eficiência para distinguir as duas formas espelhadas da serina, chamadas L-serina e D-serina. Os níveis totais desses aminoácidos não diferiram estatisticamente entre os grupos quando a idade foi considerada. Contudo, ao relacionar os dados com comportamento e cognição, emergiu um quadro mais nuançado. Nos 26 pacientes, níveis mais altos de D-serina foram associados a melhores habilidades executivas — competências como planejamento, pensamento flexível e resolução de problemas. Dentro do subgrupo resistente ao tratamento especificamente, uma razão maior de D-serina para serina total acompanhou melhor desempenho executivo, e níveis maiores de glicina foram associados a menos sintomas de “desorganização”, como fala confusa e comportamento caótico. Essas relações não foram observadas nos pacientes que respondiam bem ao tratamento padrão.

O que isso pode significar para cuidados futuros

Embora este estudo piloto seja pequeno e não possa provar causa e efeito, ele mostra que a esquizofrenia resistente ao tratamento apresenta uma assinatura metabólica distinta no sangue e destaca as vias da serina e da glicina como possíveis pontos de convergência entre o metabolismo sistêmico, a função do receptor NMDA e a cognição. Para o público em geral, isso significa que na esquizofrenia difícil de tratar o problema pode não estar apenas na dopamina — um alvo clássico dos medicamentos —, mas também em circuitos químicos mais amplos que afetam como as células cerebrais usam energia, constroem membranas e ajustam receptores críticos de sinalização. Se confirmado em grupos maiores, marcadores sanguíneos relacionados à serina poderiam, eventualmente, ajudar médicos a identificar pacientes em risco mais cedo e orientar o desenvolvimento de terapias que modifiquem essas vias metabólicas para melhorar tanto os sintomas quanto as habilidades cognitivas.

Citação: Marino, C., Zhang, S., De Simone, G. et al. Untargeted ¹H NMR-based metabolomics unveils distinct circulating biochemical signatures between treatment-resistant and non-treatment-resistant schizophrenia patients: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 108 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03853-6

Palavras-chave: esquizofrenia, esquizofrenia resistente ao tratamento, metabolômica, via serina-glicina, receptor NMDA