Hiperandrogenização perinatal e ativação imune em roedores modelam subtipos de autismo

Como a gravidez molda o cérebro em desenvolvimento

Por que algumas crianças desenvolvem autismo enquanto outras não, mesmo quando compartilham genes e ambientes? Este estudo usa camundongos para explorar duas condições associadas a maior probabilidade de autismo em humanos: níveis elevados de hormônios de padrão masculino durante a gestação e fortes reações imunes maternas. Ao acompanhar as mães e suas crias do final da gestação até a juventude, os pesquisadores mostram que essas duas influências podem, cada uma, levar a traços semelhantes ao autismo, porém com padrões diferentes de comportamento social, estrutura cerebral e alterações imunes.

Dois riscos gestacionais distintos sob o microscópio

A equipe concentrou‑se em dois fatores de risco observados na vida real. Primeiro, modelaram alta exposição a andrógenos, semelhante ao que pode ocorrer em mulheres com síndrome dos ovários policísticos, uma condição associada ao aumento de testosterona. Segundo, modelaram a ativação imune materna, que imita uma forte resposta imune a infecção durante a gravidez. As fêmeas grávidas receberam testosterona extra, um composto que estimula o sistema imune, ambos ou nenhum. Os pesquisadores então acompanharam os “chamados” das crias recém‑nascidas, o comportamento social juvenil, ações repetitivas e a anatomia cerebral, ao mesmo tempo em que examinaram placentas, cérebros fetais e neonatais e moléculas relacionadas ao estresse e ao crescimento.

Diferentes caminhos para comportamento semelhante ao autismo

Ambos os modelos produziram traços parecidos com o autismo, mas não da mesma forma. As crias expostas a excesso de andrógenos apresentaram mudanças especialmente fortes na comunicação social. Quando recém‑nascidas, emitiram menos e menores chamados ultrassônicos — os sons de alta frequência que filhotes de camundongo usam para atrair a atenção da mãe —, embora esses chamados tivessem frequência mais alta que o normal. Na fase juvenil, esses animais vocalizaram menos ao encontrar outros camundongos e mostraram menor tendência a passar tempo com um parceiro social. Curiosamente, quando tiveram a opção entre um camundongo familiar e um novo, foram mais atraídos pelo novo, sugerindo que seu impulso básico por exploração social foi alterado, e não simplesmente reduzido. Em contraste, as crias de mães com ativação imune mostraram mudanças sociais mais leves, mas um aumento claro em comportamentos repetitivos: enterraram mais bolinhas em um teste padrão que capta escavação repetitiva e com caráter compulsivo.

Dentro do cérebro e do sistema imune em transformação

Ressonâncias cerebrais revelaram que machos expostos a andrógenos apresentaram cérebros globalmente menores — cerca de 4% a menos no volume —, porém certas regiões-chave envolvidas em motivação e comportamento social, como o núcleo accumbens e uma área próxima ligada ao estresse e emoção chamada núcleo da estria terminal (bed nucleus of the stria terminalis), estavam relativamente aumentadas. A ativação imune materna, por sua vez, preservou o tamanho cerebral total, mas aumentou seletivamente partes do córtex, incluindo a região do cíngulo, frequentemente associada a comportamentos repetitivos em pessoas com autismo. No nível celular, juvenis expostos a andrógenos exibiram sinais de neuroinflamação persistente: células imunes no hipocampo, chamadas microgliais, pareciam mais ativadas e menos ramificadas, um estado que pode influenciar como os circuitos neurais são podados e refinados. Os dois modelos também geraram assinaturas distintas em moléculas imunes placentárias e cerebrais neonatais, e alterações opostas em duas proteínas cerebrais importantes — BDNF, que sustenta o crescimento neuronal, e o receptor de dopamina D2, que ajuda a regular motivação e recompensa.

Pistas sobre subtipos de autismo e diferenças entre os sexos

Quando os achados comportamentais e biológicos são considerados em conjunto, os dois modelos em camundongos parecem espelhar subtipos diferentes de autismo observados em humanos. A exposição a andrógenos afetou principalmente a comunicação social, com impacto relativamente pequeno nos comportamentos repetitivos — semelhante a indivíduos cujas dificuldades sociais se destacam mais do que as tendências repetitivas. A ativação imune materna produziu o padrão oposto, com comportamentos repetitivos mais marcantes e mudanças sociais mais sutis. Como fetos masculinos naturalmente experimentam níveis mais altos de andrógenos do que fêmeas, o estudo apoia a ideia de que mesmo aumentos moderados desses hormônios — ou de como o cérebro responde a eles — podem contribuir para as maiores taxas de autismo em meninos, especialmente para o subtipo dominado por desafios na comunicação social.

O que isso significa para entender o autismo

Para quem não é cientista, a mensagem principal é que “autismo” não é um único caminho nem um único padrão cerebral. Nestes camundongos, hormônios de padrão masculino em excesso e respostas imunes maternas intensas conduziram, cada uma, ao desfecho parecido com autismo, mas por rotas biológicas diferentes e com perfis comportamentais distintos. Isso ajuda a explicar por que pessoas com autismo podem ser tão diferentes entre si. Sugere também que futuros tratamentos ou estratégias de prevenção podem precisar ser adaptados às causas subjacentes — sejam elas mais relacionadas a hormônios, ao sistema imune, ou a uma combinação de ambos — em vez de presumir que todo autismo compartilha a mesma biologia.

Citação: Burke, F.F., Randell, A.M., Sparkes, K.M. et al. Perinatal hyperandrogenization and immune activation in rodents model subtypes of autism. Transl Psychiatry 16, 97 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03821-0

Palavras-chave: subtipos de autismo, hormônios pré‑natais, ativação imune materna, neurodesenvolvimento, modelos em roedores