Ativação do sinal do Fator de Crescimento Nervoso limita a resposta ao lenvatinibe no carcinoma hepatocelular

Por que esta história sobre câncer importa

O câncer de fígado está entre os mais letais no mundo e, mesmo com medicamentos modernos, muitos pacientes deixam de responder após um período inicial de benefício. Este estudo investiga por que um fármaco amplamente usado, o lenvatinibe, frequentemente perde eficácia contra tumores hepáticos avançados. Os pesquisadores revelam um cúmplice inesperado do campo da biologia nervosa — o fator de crescimento nervoso — e mostram como bloquear esse sinal pode ajudar os tratamentos atuais a funcionarem por mais tempo e de forma mais eficaz.

Quando um remédio útil perde força

O lenvatinibe é um comprimido que retarda o crescimento tumoral ao bloquear sinais de crescimento e o suprimento sanguíneo. Tornou-se um pilar para pessoas com câncer de fígado inoperável. Ainda assim, a maioria dos tumores acaba “aprendendo” a conviver com o fármaco, e a sobrevida dos pacientes não melhorou tanto quanto se esperava. Para estudar esse problema em condições realistas, a equipe cultivou tumores humanos de fígado em camundongos, tratou-os com lenvatinibe e, em seguida, transferiu repetidamente as células tumorais sobreviventes entre animais e placas de cultura. Após vários ciclos, eles criaram populações celulares extremamente difíceis de matar com o fármaco, reproduzindo de perto a resistência observada na clínica.

Um sinal nervoso que alimenta o tumor às escondidas

Usando o fluido ao redor dessas células resistentes como pista, os pesquisadores procuraram proteínas que as células liberavam no ambiente. Uma molécula se destacou: o fator de crescimento nervoso (NGF), mais conhecido por orientar o crescimento e a sobrevivência de neurônios. À medida que as células se tornavam mais resistentes, elas secretavam progressivamente mais NGF. Quando esse fluido rico em NGF foi adicionado a células previamente sensíveis, essas células também se tornaram mais difíceis de matar com lenvatinibe. A adição de NGF purificado por si só foi suficiente para atenuar o efeito do fármaco, ao passo que outros fatores de crescimento não tiveram o mesmo impacto. Eliminar o NGF em células resistentes restaurou sua vulnerabilidade ao tratamento e retardou o crescimento tumoral em camundongos, especialmente sob lenvatinibe. Em amostras de pacientes, tumores que persistiram ou recidivaram após terapia com lenvatinibe apresentaram níveis de NGF muito mais altos do que tumores não tratados, e pacientes com alto NGF tumoral tiveram sobrevida pior.

Como as células tumorais reprogramam sua maquinaria interna

A equipe perguntou a seguir como as células do câncer de fígado aumentam a produção de NGF sem alterar o gene subjacente ou reduzir sua degradação. Encontraram a resposta em como as células cortam e montam o RNA molde do NGF. O gene NGF pode ser processado em uma versão mensageira longa ou curta. Em células sensíveis ao fármaco, a forma longa predomina; em células resistentes, a forma curta passa a dominar e é traduzida em proteína muito mais eficientemente. Uma proteína de splicing chamada SRSF1 liga-se especificamente à região do RNA que define essa forma curta. Sua atividade, por sua vez, é aumentada por uma quinase chamada SRPK1, que adiciona marcas de fosfato e ajuda a transportar a SRSF1 para o núcleo celular, onde ocorre o splicing. Em células resistentes, o SRPK1 está elevado, a SRSF1 torna-se mais ativa no núcleo e o equilíbrio se inclina para a versão de RNA de alta produção do NGF, impulsionando uma onda de liberação da proteína NGF.

Uma chave de sinal que desvia do efeito do remédio

O NGF age ao ligar-se a um receptor nas células tumorais chamado TrkA. Quando TrkA é ativado em células resistentes, ele redireciona o fluxo de sinais de crescimento dentro da célula. Em condições normais, as células do câncer de fígado dependem principalmente de uma cadeia clássica de proteínas — frequentemente chamada de via ERK1/2 — para impulsionar o crescimento. O lenvatinibe é muito eficaz em interromper essa via principal. Mas em células resistentes inundadas por NGF, o TrkA favorece uma via paralela que termina em uma proteína chamada ERK5. À medida que o lenvatinibe bloqueia a via usual, o tumor silenciosamente muda sua dependência para a via ERK5, mantendo ativos os sinais de crescimento e sobrevivência. Bloquear TrkA ou ERK5 em combinação com lenvatinibe tornou as células resistentes muito mais fáceis de matar em testes de crescimento de longo prazo, enquanto teve pouco efeito adicional em células sensíveis ao fármaco. Em estágios iniciais de resistência, outros sinais, como os do receptor EGF, parecem mais importantes, mas à medida que a resistência se aprofunda, a rota NGF–TrkA–ERK5 torna-se a principal via de fuga.

Transformando uma fraqueza em um novo plano terapêutico

Como o SRPK1 tem muitos papéis em células saudáveis, os autores focaram no TrkA como um alvo mais prático. Testaram o larotrectinibe, um medicamento já aprovado para certos tumores impulsionados por fusões do gene TRK. Em modelos de camundongos geneticamente modificados para superproduzir SRPK1 no fígado, o lenvatinibe sozinho mal desacelerou os tumores quando os níveis de NGF aumentaram, enquanto o larotrectinibe por si só teve benefício modesto. A combinação, no entanto, encolheu fortemente os tumores sem toxicidade adicional óbvia. Em enxertos tumorais derivados de pacientes e mini-tumores cultivados a partir de indivíduos cujos cânceres haviam se tornado resistentes ao lenvatinibe com altos níveis de NGF, o larotrectinibe restabeleceu a sensibilidade ao lenvatinibe e a dupla funcionou muito melhor que qualquer um dos fármacos isoladamente. Em contraste, tumores com baixo NGF permaneceram bem controlados pelo lenvatinibe sozinho e pouco se beneficiaram da adição de larotrectinibe.

O que isso significa para os pacientes

Este trabalho mostra que alguns cânceres de fígado escapam do lenvatinibe ao ativar um circuito de crescimento do tipo nervoso: SRPK1 e SRSF1 remodelam o RNA do NGF, aumentando a produção de NGF; o NGF então ativa o TrkA e desloca o cabeamento interno do tumor para uma via reserva que o lenvatinibe não bloqueia bem. De maneira encorajadora, essa mesma reprogramação revela uma nova vulnerabilidade. Usar um medicamento bloqueador de TrkA já existente junto com lenvatinibe — especialmente em pacientes cujos tumores exibem alto NGF ou TrkA ativo — poderia re-sensibilizar cânceres resistentes mantendo-se em limites de segurança já conhecidos. Se confirmado em ensaios clínicos, um simples teste tecidual para NGF ou atividade de TrkA poderia orientar os médicos para uma abordagem combinada mais personalizada para pessoas com câncer de fígado avançado.

Citação: Xu, M., Zheng, Y., Zhao, L. et al. Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma. Sig Transduct Target Ther 11, 120 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02649-w

Palavras-chave: carcinoma hepatocelular, resistência a medicamentos, fator de crescimento nervoso, terapia alvo, lenvatinibe