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Teriflunomida modula o eixo PD-1/PD-L1 e aumenta a imunidade antitumoral no câncer colorretal

2026-03-18 · Voltar ao índice

Virando um remédio para esclerose múltipla contra o câncer de cólon

Muitos tratamentos modernos contra o câncer visam despertar o sistema imunológico para que ele reconheça e ataque melhor os tumores. Ainda assim, para a maioria das pessoas com câncer colorretal (de cólon), as terapias imunológicas atuais oferecem benefício limitado. Este estudo explora um aliado inesperado: a teriflunomida, um comprimido aprovado há muito tempo para esclerose múltipla, e mostra como ele pode reconfigurar um “freio” imune-chave para ajudar as próprias células T citotóxicas do corpo a reduzir tumores de cólon em modelos experimentais.

Os freios do corpo contra o ataque imune

Nosso sistema imunológico depende de um equilíbrio entre aceleradores e freios. Um freio importante é um aperto molecular entre duas proteínas chamadas PD-1, nas células T imunes, e PD-L1, frequentemente exibida nas células tumorais. Quando se conectam, as células T se tornam exaustas e deixam de atacar, permitindo que os cânceres cresçam sem serem percebidos. Medicamentos existentes que bloqueiam esse aperto — em grande parte infusões de anticorpos administradas na clínica — transformaram o tratamento de alguns cânceres. Mas na maioria dos cânceres colorretais, especialmente o tipo comum “estável em microssatélites”, esses fármacos funcionam mal, e muitos pacientes ou nunca respondem ou eventualmente desenvolvem resistência.

Um medicamento antigo com uma nova missão

A teriflunomida é um fármaco oral usado há anos para tratar a esclerose múltipla, acalmando células imunes hiperativas. Por causa da sua segurança conhecida em pessoas, é um candidato atraente para reposicionamento caso se comprove que pode ajudar o sistema imune no câncer em vez de suprimi-lo. Os pesquisadores investigaram se a teriflunomida poderia agir diretamente no sistema PD-1/PD-L1 em células de câncer colorretal e em células T. Usando várias linhagens humanas de câncer de cólon cultivadas em laboratório, eles descobriram que a teriflunomida reduziu a quantidade de proteína PD-L1 nas células tumorais sem matá-las diretamente nas doses testadas. Curiosamente, esse efeito não veio da inativação do gene PD-L1; em vez disso, o fármaco acelerou a degradação da proteína PD-L1 dentro dos “centros de reciclagem” celulares chamados lisossomos.

Bloqueando o aperto imune e energizando as células T

Para sondar como a teriflunomida influenciou diretamente o freio imune, a equipe estudou seu impacto na ligação entre PD-1 e PD-L1. Testes bioquímicos e modelagem computacional indicaram que a teriflunomida pode se ligar ao próprio PD-1, aninhando-se na região que o PD-L1 normalmente ocupa. Esse contato direto bloqueou a interação PD-1/PD-L1 em concentrações muito baixas do fármaco. Em sistemas celulares engenheirados que imitam o checkpoint imune, a adição de teriflunomida restaurou a sinalização dentro das células T, um sinal de que o freio estava sendo liberado. Quando células tumorais e células T foram cultivadas juntas, a teriflunomida tanto reduziu os níveis de PD-L1 nas células cancerosas quanto aumentou marcadores de ativação e capacidade de destruição das células T.

Do prato de cultura para camundongos com tumor

A evidência mais marcante veio de experimentos em camundongos projetados para se assemelhar de perto ao sistema humano PD-1/PD-L1. Camundongos engendrados para portar PD-1 humano foram implantados com tumores colorretais que expressavam PD-L1 humana. O tratamento com teriflunomida desacelerou significativamente o crescimento tumoral sem causar perda de peso ou esplenomegalia, sinais de que a toxicidade geral foi baixa. Os tumores de animais tratados continham muito mais células T CD8 “assassinas” e níveis mais elevados de granzima B, uma proteína usada para destruir células cancerosas, enquanto os níveis de PD-L1 nos tumores diminuíram. Quando os pesquisadores removeram intencionalmente as células T CD8 usando um anticorpo depletor, a teriflunomida perdeu seu efeito antitumoral, mostrando que seus benefícios dependem dessas células imunes em vez de envenenamento direto do tecido tumoral.

O que isso pode significar para o cuidado do câncer no futuro

Para um não especialista, a mensagem chave é que a teriflunomida parece atuar como um bloqueador de checkpoint com dupla ação: ela se liga ao PD-1 nas células T para impedir um aperto desativador e, ao mesmo tempo, estimula as células tumorais a se livrarem do escudo PD-L1. Juntas, essas ações permitem que células T assassinas invadam os tumores e os ataquem com mais eficácia em modelos de câncer colorretal. Como a teriflunomida já é aprovada e seu perfil de segurança está bem mapeado, ela poderia avançar para testes clínicos em câncer mais rapidamente do que um fármaco totalmente novo. Embora estudos em humanos ainda sejam necessários, este trabalho sugere que um comprimido familiar para esclerose múltipla pode um dia se tornar parte de estratégias combinadas para ajudar pessoas com câncer de cólon que não se beneficiam das imunoterapias atuais.

Citação: Han, J.H., Lee, EJ., Park, YH. et al. Teriflunomide modulates the PD-1/PD-L1 axis and enhances antitumor immunity in colorectal cancer. Oncogenesis 15, 15 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00607-3

Palavras-chave: imunoterapia do câncer colorretal, checkpoint PD-1 PD-L1, teriflunomida, células T CD8, reposicionamento de fármacos