CSF1R marca um subconjunto de progenitores hematopoéticos multipotentes fetais com propriedades de propagação da leucemia mieloide aguda

Por que esta pesquisa importa para bebês com leucemia

A leucemia em bebês muito pequenos é rara, mas frequentemente devastadora, e muitos lactentes não respondem bem aos tratamentos atuais. Este estudo faz uma pergunta aparentemente simples, com grandes consequências: quais células sanguíneas precoces no embrião são as primeiras a se transformar e desencadear uma forma particularmente agressiva de leucemia infantil, e podemos identificar um alvo claro nessas células para terapias direcionadas?

O problema começa antes do nascimento

Médicos suspeitam há muito tempo que muitas leucemias infantis se iniciam no útero. Indícios vêm de amostras de sangue coletadas ao nascer e de gêmeos que compartilham as mesmas mutações causadoras de câncer. Durante o desenvolvimento precoce, a formação do sangue ocorre em vários órgãos, incluindo o saco vitelino e uma região próxima à aorta, antes de se estabelecer no fígado fetal e, posteriormente, na medula óssea. Em cada local, diferentes tipos de células sanguíneas imaturas surgem e desaparecem. Um acidente genético comum na leucemia infantil é a quebra e religação de um gene chamado KMT2A com parceiros como MLLT3. Essa rearranjo pode conduzir tanto a uma leucemia linfoide (semelhante à leucemia linfoblástica aguda infantil) quanto a uma leucemia mieloide (leucemia mieloide aguda), mas não estava claro quais células fetais exatas são inicialmente transformadas, nem o que as direciona para um tipo de doença em vez de outro.

Um precursor sanguíneo fetal especial com inclinação mieloide

Os pesquisadores concentraram-se em uma população do fígado fetal chamada progenitores multipotentes primados para linfóide (LMPPs). São células sanguíneas precoces que ainda podem gerar tanto as linhagens linfoide quanto mieloide. Dentro desse grupo, eles focaram em um subconjunto que expressa uma proteína de superfície chamada CSF1R, um sensor de sinais de crescimento geralmente associado ao ramo mieloide. Usando um modelo de camundongo no qual a fusão KMT2A::MLLT3 pode ser ativada durante a vida fetal, compararam LMPPs positivos para CSF1R e LMPPs negativos para CSF1R. Em culturas, ambos podiam formar colônias linfoides, mas as células CSF1R-positivas formaram significativamente mais colônias sob condições mieloides e com maior frequência produziram colônias “mistas” com características tanto mieloides quanto linfoides, sugerindo alta flexibilidade e potencial transformador.

De precursor flexível a motor da leucemia

Para testar o que acontece em um organismo vivo, a equipe transplantou essas células fetais alteradas em camundongos imunodeficientes. Animais que receberam LMPPs CSF1R-positivos expressando KMT2A::MLLT3 desenvolveram leucemia mieloide aguda agressiva: sangue, medula óssea, baço, fígado e até sistema nervoso central ficaram repletos de blastos mieloides imaturos, e a doença pôde ser transferida para outros camundongos usando medula óssea do primeiro grupo de animais doentes. Em contraste, camundongos que receberam LMPPs CSF1R-negativos mostraram inicialmente principalmente células B imaturas no sangue, mais reminiscentes de doença linfoide, e demoraram mais para adoecer. Análises genômicas revelaram que LMPPs CSF1R-positivos exibiam um programa gênico “semelhante a células-tronco” associado à autorrenovação e a células-tronco leucêmicas reconhecidas em pacientes pediátricos, enquanto as células CSF1R-negativas mostraram assinaturas mais próximas da leucemia linfoblástica aguda.

Truques de sobrevivência: autolimpeza e sinais de crescimento

A equipe então investigou o que permite a essas células fetais marcadas por CSF1R prosperar e dirigir a doença. Eles descobriram que genes envolvidos na autofagia — o sistema interno de reciclagem e autolimpeza das células — estavam mais ativos nas células CSF1R-positivas. Bloquear a autofagia com um fármaco reduziu drasticamente a capacidade dessas células de formar colônias. Interferir diretamente na sinalização via CSF1R deslocou o equilíbrio para uma produção menor de células mieloides e, quando combinado com o bloqueio da autofagia, praticamente eliminou o crescimento de colônias. Importante, conjuntos de dados de leucemia humana mostraram que uma população semelhante a LMPP CSF1R-positiva existe apenas durante o desenvolvimento humano precoce e que CSF1R e vários genes relacionados à autofagia estão especialmente ativos em leucemias mieloides agudas com rearranjo de KMT2A. Em uma linha celular de leucemia pediátrica portadora de KMT2A::MLLT3, um inibidor de CSF1R desencadeou morte celular substancial, sustentando a ideia de que essas células permanecem dependentes dessa via.

Da origem fetal a futuras terapias

Ao juntar as peças, o estudo sugere que um progenitor sanguíneo fetal transitório, marcado por CSF1R, é um ponto de partida provável e o motor para a leucemia mieloide aguda infantil impulsionada por KMT2A::MLLT3. Essas células combinam resistência de tipo tronco com uma inclinação mieloide inata e dependem tanto de sinais via CSF1R quanto da autofagia para expandir-se e manter a leucemia. Como CSF1R é uma molécula de superfície já sendo explorada para terapias direcionadas, incluindo células CAR-T engenheirizadas em adultos, este trabalho aponta para um alvo concreto e biologicamente fundamentado que poderia ser adaptado para lactentes vulneráveis cuja doença se inicia muito antes do nascimento.

Citação: Camiolo, G., González Silvera, D., Leah, T. et al. CSF1R marks a subset of foetal haematopoietic multipotent progenitor cells with acute myeloid leukaemia propagation properties. Leukemia 40, 540–552 (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02856-4

Palavras-chave: leucemia infantil, leucemia mieloide aguda, desenvolvimento do sangue fetal, CSF1R, células-tronco da leucemia