Wiążące się z wirusem zapalenia wątroby chłoniaki z komórek B (nieziarnicze) obejmują zaburzenia epigenetyczne i regulację genów za pośrednictwem RNA oraz zmienioną transkrypcję snoRNA

Dlaczego wirusy wątroby mają znaczenie dla układu odpornościowego

Wirusy zapalenia wątroby B i D są przede wszystkim znane z uszkadzania wątroby, ale narastające dowody sugerują, że mogą także sprzyjać powstawaniu niektórych nowotworów krwi. W badaniu tym przeanalizowano, jak przewlekła infekcja tymi wirusami może zmieniać zachowanie limfocytów B — kluczowych elementów naszego układu odpornościowego — w sposób zwiększający ryzyko rozwoju nieziarniczego chłoniaka z komórek B, grupy nowotworów wywodzących się właśnie z tych komórek.

Badanie pacjentów w regionie, gdzie infekcje są powszechne

Aby zbadać te powiązania, naukowcy przeanalizowali pacjentów w Mongolii, kraju o jednym z najwyższych na świecie wskaźników przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby B i D. Pobierano próbki krwi z pięciu grup: osoby zakażone tylko HBV, osoby zakażone równocześnie HBV i HDV, pacjenci z oboma zakażeniami i chłoniakiem z komórek B, pacjenci z chłoniakiem bez zakażenia wirusowego oraz zdrowi ochotnicy. Z tych próbek izolowano obwodowe komórki B — krążące limfocyty B — i wykorzystano sekwencjonowanie RNA do odczytania, które geny były włączone lub wyłączone w każdej grupie.

Komórki odpornościowe wyglądające na przytłumione

Porównując wzorce aktywności genów, badacze stwierdzili, że komórki B pacjentów z przewlekłym zakażeniem nosiły podpis szerokiego tłumienia odpowiedzi immunologicznej. W porównaniu z komórkami B zdrowych osób i pacjentów z chłoniakiem bez zakażenia, komórki B zakażonych pacjentów wykazywały obniżoną aktywność sieci genów związanych z aktywacją odporności i reakcją na sygnały zapalne. Analizy regulatorów nadrzędnych sugerowały, że istotne stymulatory odporności, takie jak kluczowe cytokiny i szlaki receptora komórek B, były w praktyce hamowane, podczas gdy kilka cząsteczek hamujących te szlaki było bardziej aktywnych. Ogólnie dane kreślą obraz komórek B mniej reaktywnych i bardziej stłumionych podczas długotrwałej infekcji wirusowej.

Wspólne problemy z kontrolą genów w zakażonych i nowotworowych komórkach B

Następnie badacze skoncentrowali się na genach konsekwentnie bardziej aktywnych we wszystkich grupach chorobowych — zarówno u pacjentów zakażonych, jak i u pacjentów z chłoniakiem — w porównaniu z dawcami zdrowymi. Zidentyfikowali 185 takich genów i stwierdzili, że wiele z nich uczestniczy w kontroli tego, jak DNA jest pakowane i odczytywane (regulacja epigenetyczna) oraz jak przetwarzane i wyciszane są komunikaty RNA. Wśród nich znalazło się wiele składników kompleksów remodelujących chromatynę oraz enzymów dodających lub usuwających chemiczne oznaczenia z białek histonowych, które kształtują dostęp do genów. Wykryto też kluczowe elementy maszynerii wykorzystywanej przez mikroRNA do wyciszania docelowych komunikatów. Ponieważ prawidłowy rozwój komórek B zależy od precyzyjnej kontroli tych systemów, ich nadmierna aktywacja zarówno w chłoniakach związanych z wirusem, jak i tych niezwiązanych z wirusem sugeruje wspólną ścieżkę, poprzez którą komórki B mogą być popchnięte ku przemianie złośliwej.

Niezwykłe wzrosty małych RNA w zakażonych komórkach B

Jednym z najbardziej uderzających odkryć było zjawisko specyficzne dla pacjentów zakażonych: szerokie zwiększenie poziomów małych nukleolarnych RNA, czyli snoRNA, w ich komórkach B. Te niewielkie cząsteczki RNA zwykle znajdują się w jąderku komórkowym, gdzie pomagają modyfikować rRNA i budować rybosomy — fabryki syntezy białek. W zakażeniach HBV i HDV wiadomo, że wirusy te przejmują funkcje jąderka, by wspierać własną replikację. W badaniu zidentyfikowano 69 różnych snoRNA, których aktywność uległa zmianie, przeważnie wzrastając w zakażonych komórkach B, zwłaszcza u osób zakażonych tylko HBV. Wiele z tych snoRNA zostało już powiązanych z nowotworami w innych narządach, czasem pełniąc rolę onkogenów lub genów supresorowych, a niektóre mogą bezpośrednio zmieniać stabilność lub translację konkretnych mRNA.

Jak te zmiany mogą prowadzić do chłoniaka

Poprzez korelację poziomów snoRNA z innymi genami, badanie wykazało, że upregulowane snoRNA miały tendencję do poruszania się w tandemie z genami zaangażowanymi w produkcję rybosomów i kompleksy rybonukleoproteinowe. Sugeruje to, że przewlekła infekcja zapaleniem wątroby może subtelnie przeprogramować sposób, w jaki komórki B budują rybosomy i przetwarzają RNA, potencjalnie zmieniając, które białka są wytwarzane i w jakich ilościach. W połączeniu z nadmiernie aktywnymi systemami kontroli epigenetycznej i mikroRNA, te przekształcenia mogą stworzyć podatne środowisko na mutacje i zaburzenia sygnałów wzrostu, które ostatecznie przesuwają komórki B na drogę rozwoju chłoniaka. Chociaż praca ta nie dowodzi jeszcze bezpośredniego zakażenia każdej komórki B, autorzy wykryli materiał genetyczny HBV w komórkach B przynajmniej jednego pacjenta, co wspiera hipotezę, że wirusy mogą infekować te komórki i bezpośrednio napędzać część zaobserwowanych zmian.

Co to oznacza dla pacjentów i przyszłych terapii

Dla czytelników niebędących specjalistami najważniejszy wniosek jest taki, że wirusy wątroby mogą wpływać na ryzyko nowotworów znacznie poza wątrobą, subtelnie przekształcając sposób, w jaki komórki odpornościowe odczytują swoje DNA i budują wewnętrzne struktury. Badanie wskazuje na trzy splecione podejrzane obszary — regulatorów epigenetycznych, kompleksów wyciszania RNA i snoRNA — które wydają się być zaburzone zarówno w zakażonych, jak i nowotworowych komórkach B. Te szlaki mogą w przyszłości dostarczyć nowych biomarkerów do identyfikacji pacjentów o podwyższonym ryzyku chłoniaka oraz nowych celów terapeutycznych działających w postaciach choroby związanych i niezwiązanych z wirusem. Na razie wyniki wzmacniają argument za zapobieganiem i leczeniem przewlekłego zakażenia HBV i HDV nie tylko w celu ochrony wątroby, ale też by chronić układ odpornościowy przed długotrwałymi zmianami sprzyjającymi rozwojowi nowotworów.

Cytowanie: Henning, A.N., Budeebazar, M., Boldbaatar, D. et al. Hepatitis virus-associated B cell non-Hodgkin’s lymphoma involves dysregulated epigenetic and RNA-mediated regulatory gene expression and altered snoRNA transcription. Sci Rep 16, 5003 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35041-3

Słowa kluczowe: wirus zapalenia wątroby B, wirus zapalenia wątroby D, chłoniak z komórek B, regulacja epigenetyczna, snoRNA