Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial

Dlaczego to badanie ma znaczenie dla pacjentów i ich rodzin

Dla wielu osób z zaawansowanym rakiem piersi dostępne dziś leki przez pewien czas utrzymują chorobę pod kontrolą, ale często nowotwór w końcu uczy się znów rosnąć. To badanie testuje nowe połączenie leków zaprojektowane tak, by „ponownie zablokować” niektóre przełączniki wzrostu, których komórki nowotworowe używają po nabyciu oporności na standardowe leczenie hormonalne. Zrozumienie, czy takie podejście działa i jak bezpieczne jest, może otworzyć dodatkową opcję dla pacjentów, którzy już przeszli przez kilka rund terapii.

Nowy partner dla leczenia hormonalnego

Większość raków piersi napędzana jest przez hormony, takie jak estrogen. Guzy te nazywa się receptorowo dodatnimi (hormone receptor–positive) i zwykle nie wykazują nadmiaru białka HER2. Standardowa opieka w takich zaawansowanych przypadkach łączy leki blokujące działanie hormonów z preparatami spowalniającymi podziały komórkowe, znanymi jako inhibitory CDK4/6. Choć ta strategia poprawiła przeżycie, wiele guzów ostatecznie ją przechytrza. Badacze ustalili, że jedną z głównych dróg ucieczki jest łańcuch sygnałów wewnątrzkomórkowych często określany jako szlak PI3K–AKT–PTEN, który pomaga komórkom nowotworowym rosnąć, przetrwać i opierać się terapii hormonalnej. Obecne badanie sprawdza, czy zablokowanie kluczowego ogniwa tego łańcucha, zwanego AKT, razem z lekiem blokującym hormony — fulwestrantem — może odzyskać kontrolę nad guzami, które już progresowały podczas wcześniejszych terapii.

Leki badane w próbie

Badanie koncentrowało się na afuresertibie, doustnym leku blokującym wszystkie trzy główne izoformy AKT, oraz na fulwestrancie, podawanej w zastrzyku terapii hormonalnej, która degraduje receptor estrogenowy w komórkach nowotworowych. Prace laboratoryjne sugerowały, że afuresertib jest wysoce selektywny wobec AKT, co może ograniczać skutki uboczne, takie jak wysokie stężenie cukru we krwi, obserwowane przy niektórych podobnych lekach. Działa też efektywnie przy dawkowaniu raz na dobę. Ponieważ guzy wielu pacjentów niosą zmiany w genach związanych ze szlakiem AKT (PIK3CA, AKT1 lub PTEN), a niektóre mają także zmiany w genie receptora estrogenowego ESR1, zespół szczególnie interesował się, czy te cechy genetyczne wpływają na skuteczność pary leków.

Jak przeprowadzono próbę

To badanie fazy Ib było wczesną, jednoramienną próbą zaprojektowaną głównie w celu oceny bezpieczeństwa i poszukiwania śladów korzyści. Wzięło w niej udział 31 dorosłych z rakiem piersi receptorowo dodatnim, HER2‑ujemnym, który rozsiał się poza pierś, realizowanych w ośrodkach w Chinach i Stanach Zjednoczonych. Niemal wszyscy przeszli już terapię hormonalną, około dwie trzecie było leczonych inhibitorem CDK4/6, a prawie jedna trzecia otrzymała wcześniej chemioterapię zaawansowanej choroby. Uczestnicy przyjmowali 125 miligramów afuresertibu doustnie każdego dnia oraz otrzymywali fulwestrant w standardowej dawce w zastrzykach według powszechnie stosowanego schematu. Leczenie kontynuowano w cyklach czterotygodniowych do momentu pogorszenia się choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych działań niepożądanych. Guzy były regularnie mierzone według standardowych zasad obrazowania, a próbki krwi lub tkanki badano pod kątem zmian genów związanych ze szlakiem oraz mutacji ESR1.

Co ustalili badacze

Po medianie obserwacji wynoszącej około 17 miesięcy, u 8 z 31 pacjentów (26 procent) guzy zmniejszyły się na tyle, by zakwalifikować się jako częściowa odpowiedź, a u kolejnych 17 najlepszym wynikiem była choroba stabilna. Łącznie 71 procent pacjentów doświadczyło „korzyści klinicznej”, co oznacza regresję guza lub stabilizację choroby utrzymującą się co najmniej 24 tygodnie. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 8,2 miesiąca, a około jednej trzeciej pacjentów pozostało bez progresji po roku. Wśród pacjentów, których guzy nosiły zmiany PIK3CA, AKT1 lub PTEN, odpowiedzi występowały nieco częściej niż u tych bez takich zmian, choć obie grupy odnotowały korzyści. Pacjenci z guzami zawierającymi mutacje ESR1, które często są oporne na standardową terapię hormonalną, wydawali się odpowiadać co najmniej równie dobrze jak osoby bez tych mutacji, a u chorych z jednoczesnymi mutacjami ESR1 i zmianami w szlaku AKT odnotowano szczególnie obiecujące wskaźniki odpowiedzi i korzyści.

Bezpieczeństwo i działania niepożądane

Wszyscy uczestnicy doświadczyli pewnych działań niepożądanych, co jest spodziewane przy testowaniu leków ingerujących w kluczowe szlaki wzrostu i metabolizmu. Najczęściej występowały podwyższony poziom cukru we krwi, biegunka i wysypka skórna. Co ważne, żaden pacjent nie rozwinął ciężkiej hiperglikemii, a mniej niż jeden na dziesięciu miał ciężką biegunkę lub poważne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby. Około jedna trzecia pacjentów potrzebowała tymczasowych przerw w leczeniu, a niewielka liczba wymagała redukcji dawki afuresertibu, jednak nikt nie musiał trwale przerwać któregokolwiek leku z powodu działań niepożądanych. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem, a poważne powikłania były rzadkie, co sugeruje, że to połączenie jest możliwe do stosowania u większości pacjentów przy uważnym monitorowaniu.

Co to może oznaczać w przyszłości

Dla osoby niebędącej specjalistą wyniki te sugerują, że połączenie afuresertibu z fulwestrantem pomogło utrzymać zaawansowane, napędzane hormonami raki piersi pod kontrolą u wielu pacjentów, którzy wyczerpali standardowe opcje hormonalne, nie powodując nieoczekiwanych problemów z bezpieczeństwem. Choć próba była mała i pozbawiona grupy porównawczej, poziom i trwałość kontroli guza wydają się porównywalne z tymi obserwowanymi przy innym zatwierdzonym leku blokującym AKT i mogą oferować korzyści w zakresie działań niepożądanych dla niektórych pacjentów. Konieczne będą większe, randomizowane badania fazy III, które już są w toku, aby potwierdzić, czy afuresertib rzeczywiście poprawia przeżycie i określić, które profile genetyczne odnoszą z tego strategii najwięcej korzyści. Jeśli potwierdzone, podejście to mogłoby dołączyć do rosnącego zestawu terapii ukierunkowanych, które przedłużają i personalizują leczenie osób żyjących z zaawansowanym rakiem piersi.

Cytowanie: Zhang, P., Sun, T., Wang, Y. et al. Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial. Nat Commun 17, 2456 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69225-2

Słowa kluczowe: advanced breast cancer, hormone receptor positive, AKT inhibitor, targeted therapy, clinical trial