SHANK3 i beta-synukleina jako nowe biomarkery krwiowe zespołu Phelan-McDermid: badanie pilotażowe

Dlaczego te badania są ważne dla rodzin

Zespół Phelan-McDermid to rzadka choroba genetyczna, która często prowadzi do niepełnosprawności intelektualnej, cech podobnych do autyzmu oraz poważnych trudności w mowie. W miarę jak rozwijane są nowe eksperymentalne terapie, lekarze pilnie potrzebują prostych, powtarzalnych testów, które pokażą, czy te leczenia wpływają na leżące u podstaw zaburzenia procesy biologiczne. W tym badaniu sprawdzano, czy rutynowe pobranie krwi może dostarczyć takiego „okna na mózg” poprzez śledzenie dwóch białek związanych z połączeniami między komórkami nerwowymi.

Rzadka choroba z dużymi problemami komunikacyjnymi

Zespół Phelan-McDermid jest zwykle spowodowany uszkodzeniem genu o nazwie SHANK3 na chromosomie 22. SHANK3 pomaga organizować punkty kontaktowe, w których komórki nerwowe się komunikują. Gdy jedna kopia tego genu jest brakująca lub wadliwa, wiele osób ma niskie napięcie mięśniowe od urodzenia, opóźnienia w chodzeniu i mówieniu, niepełnosprawność intelektualną, napady drgawek oraz zachowania z kręgu autyzmu. Badania genetyczne potwierdzają rozpoznanie, ale po postawieniu diagnozy rodziny i klinicyści nadal nie mają narzędzi do przewidywania, jak będą się rozwijać objawy, ani do mierzenia, czy leczenie powoduje rzeczywistą zmianę biologiczną.

Szukając wskazówek w prostym pobraniu krwi

Naukowcy skupili się na dwóch białkach, które mogą być wykrywalne we krwi. Pierwsze to samo SHANK3, mierzone w rodzaju białych krwinek zwanych obwodowymi mononuklearnymi komórkami krwi (PBMC). Drugie to beta-synukleina, białko występujące w synapsach, które może przedostawać się do krwi i odzwierciedlać funkcjonowanie synaps. Zespół najpierw wykorzystał myszy całkowicie pozbawione Shank3, aby wykazać, że te markery rzeczywiście dają się wykryć we krwi i że testy wyraźnie rozróżniają zwierzęta normalne od tych z defektem genetycznym. Następnie zebrano próbki krwi od 23 osób z zespołem Phelan-McDermid oraz od grupy zdrowych ochotników do porównania.

Dwa sygnały krwiowe śledzące zespół

U osób z zespołem Phelan-McDermid poziomy SHANK3 w białych krwinkach były średnio niższe o około trzy czwarte w porównaniu z grupą kontrolną, co odpowiada założeniu, że funkcjonuje tylko jedna kopia genu. Obniżenie to było spójne w różnych podtypach genetycznych wpływających na SHANK3 i nie dało się wyjaśnić wiekiem, płcią ani ogólnymi zmianami w składzie komórek odpornościowych. Co ważne, wśród osób z tym zespołem ci, którzy utracili wcześniej nabyte umiejętności (zjawisko zwane regresją rozwojową), mieli zwykle wyjątkowo niskie poziomy SHANK3, co sugeruje związek z cięższym przebiegiem klinicznym. Jednocześnie beta-synukleina w osoczu była wyższa w grupie z zespołem niż u kontrolnych osób. Osoby niemówiące lub używające tylko pojedynczych słów miały szczególnie wysokie poziomy beta-synukleiny, podczas gdy osoby mówiące zdaniami miały niższe poziomy, co wskazuje na powiązanie z umiejętnościami mowy.

Testowanie reakcji na leczenie w modelu myszy

Aby sprawdzić, czy te markery reagują również na terapię, zespół wrócił do modelu myszy Shank3. Leczenie polegało na podaniu związku, który zwiększa aktywność receptora mózgowego (mGlu5), wcześniej wykazanego jako poprawiającego niektóre problemy związane z brakiem Shank3 u zwierząt. Po dziesięciu dniach leczenia poziomy beta-synukleiny we krwi myszy pozbawionych Shank3 spadły w kierunku normy, podczas gdy leczone myszy zdrowe nie wykazały istotnej zmiany. Ten wzorzec sugeruje, że beta-synukleina nie tylko jest zmieniona przez defekt genetyczny, ale może też zmieniać się w odpowiedzi na ukierunkowaną interwencję — co jest kluczowym wymogiem dla użytecznego biomarkera monitorującego leczenie.

Co to może znaczyć dla przyszłej opieki

Badanie pilotażowe wskazuje, że standardowe pobranie krwi może dostarczyć dwóch komplementarnych wskaźników dla zespołu Phelan-McDermid. Obniżone SHANK3 w białych krwinkach odzwierciedla podstawowy problem genetyczny i wydaje się wiązać z utratą nabytych umiejętności, co czyni go obiecującym narzędziem do śledzenia, czy leczenie trafia w cel. Podwyższona beta-synukleina w osoczu odzwierciedla stres związany z synapsami i koreluje z trudnościami w mowie, a u myszy wraca w stronę normy pod wpływem leku modulującego powiązany szlak mózgowy. Razem te ustalenia tworzą wstępne podstawy dla prostych badań krwi, które w przyszłości mogą pomóc lekarzom śledzić przebieg choroby i obiektywnie mierzyć wpływ nowych terapii — zwłaszcza gdy badania obejmą większe i młodsze grupy pacjentów monitorowane w czasie.

Cytowanie: Pagano, J., Perez Arevalo, A., Nosanova, A. et al. SHANK3 and beta-synuclein are novel blood-based biomarkers for the Phelan-McDermid Syndrome: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 201 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03932-8

Słowa kluczowe: zespół Phelan-McDermid, SHANK3, beta-synukleina, biomarkery krwiowe, spektrum autyzmu