Effecten van testosteron op genexpressie bij mannen en vrouwen in 40 menselijke weefsels

Waarom hormoonverschillen van belang zijn voor de gezondheid

Mannen en vrouwen lopen vaak verschillende risico’s op aandoeningen zoals diabetes, hartziekten en de ziekte van Alzheimer, en artsen weten dat het geslachtshormoon testosteron daarbij een rol speelt. Hoe testosteron deze risico’s precies op genetisch niveau beïnvloedt, was echter onduidelijk. Deze studie kijkt in menselijke weefsels om een eenvoudige maar verstrekkende vraag te stellen: hoe hangt testosteron samen met genactiviteit bij mannen en vrouwen, en kunnen die verschillen helpen verklaren waarom hetzelfde hormoon tegengestelde gezondheids­effecten tussen de seksen kan hebben?

Hormooneffecten bestuderen zonder bloed af te nemen

In plaats van testosteron rechtstreeks te meten bij duizenden nieuwe vrijwilligers, combineerden de onderzoekers twee krachtige openbare bronnen. Grote genetische studies in de UK Biobank hebben al in kaart gebracht welke DNA‑varianten samenhangen met hogere of lagere testosteronniveaus bij mannen en bij vrouwen. Het Genotype–Tissue Expression (GTEx)‑project heeft gedetailleerde profielen van genactiviteit verzameld uit tientallen na de dood geschonken weefsels. Door de op DNA gebaseerde "polygenen‑scores" uit de UK Biobank te gebruiken, kon het team voor elke GTEx‑donor het waarschijnlijke testosteronniveau schatten, apart voor totaal testosteron en voor het deel dat losser aan eiwitten gebonden is in het bloed en als biologisch actiever wordt gezien. Vervolgens vroegen ze hoe goed patronen van genactiviteit in elk weefsel deze genetisch voorspelde hormoonniveaus volgden binnen mannen en binnen vrouwen.

Hormoonsignalen door het hele lichaam controleren

Voor elk van de 40 weefsels die in beide seksen aanwezig waren—variërend van hersenweefsel en spier tot vet, bloedvaten, huid en interne organen—schatten de auteurs hoeveel van de variatie in voorspeld testosteron kon worden "verklaard" door alle genen samen. Ze vonden dat de sterkte van deze koppeling sterk varieerde tussen weefsels en tussen mannen en vrouwen. Bij vrouwen legde genactiviteit in de borstklier, diep buikvet, delen van de slokdarm en huid een relatief groot deel van de variatie in totaal testosteron vast, hoewel deze schattingen na correctie voor veel vergelijkingen niet strikt statistisch significant waren. Bij mannen lieten bepaalde hersengebieden zoals de anterior cingulate cortex en putamen enkele van de hogere waarden zien, maar ook daar was veel onzekerheid. Voor het bioavailabele fractie van testosteron toonde geen enkel weefsel in geen van beide seksen een duidelijk sterkere koppeling dan de rest.

Inzoomen op individuele genen

Buiten de algemene patronen zochten de onderzoekers naar afzonderlijke genen waarvan de activiteit toenam of afnam met voorspeld testosteron. Met een statistische aanpak die valse positieven vermindert door te corrigeren voor verborgen confounders, testten ze meer dan 20.000 gentranscripten per weefsel. Slechts vier transcripten bereikten de zeer strikte drempel om als sterk geassocieerd te worden beschouwd—en al deze vonden ze bij vrouwen, niet bij mannen. Hiertoe behoorden NUPR1L en PSPHP1, die het duidelijkst gekoppeld waren aan testosteron in de wand van de tibiële arterie en in skeletspier, evenals RP11-208G20.3 in slagaders en de alvleesklier, en PTPRD in de alvleesklier. In elk geval ging hoger voorspeld totaal testosteron bij vrouwen gepaard met lagere activiteit van deze genen. Geen enkel gen toonde een vergelijkbaar signaal voor de maat van bioavailabel testosteron of in enig mannelijk weefsel.

Aanwijzingen uit biologische routes

Hoewel slechts een handvol genen aan de strengste grens voldeed, toonden veel meer genen zwakkere maar nog steeds suggestieve verbanden met testosteron in specifieke weefsels. Wanneer deze werden gegroepeerd en getest op gedeelde functies, kwamen enkele thema’s naar voren. Bij vrouwen waren genen die verband hielden met voorspeld testosteron verrijkt voor immuungerelateerde processen en voor routes die betrokken zijn bij zenuwcel‑signaaloverdracht. Bij mannen wezen de genen eerder op cellulaire activiteiten zoals energie‑gerelateerde enzymfuncties en stressreacties, naast bepaalde immuunsignaalroutes. Deze aanwijzingen suggereren dat de invloed van testosteron op gezondheid via verschillende biologische "bekabeling" kan verlopen in mannelijk en vrouwelijk lichaam, zelfs wanneer hetzelfde hormoon betrokken is.

Wat dit betekent voor het begrijpen van sekseverschillen

Voor een niet‑specialistische lezer is de belangrijkste conclusie dat testosteron niet op een uniforme manier werkt in het hele lichaam—of tussen de seksen. In deze grootschalige analyse toonde genactiviteit in meerdere vrouwelijke weefsels, met name borst en vetweefsel, sterkere verbanden met genetisch voorspeld testosteron dan in mannelijke weefsels. Een kleine set genen in vaten, spieren en alvleesklier van vrouwen sprong eruit als bijzonder gevoelig voor totaal testosteron, terwijl er geen even sterke signalen in mannen werden gevonden. Tegelijkertijd waren de meeste verbanden bescheiden en vele overleefden de meest conservatieve statistische toetsen niet, wat ons eraan herinnert dat de huidige datasets nog relatief klein zijn voor zulke complexe vragen. Over het geheel genomen biedt de studie vroege moleculaire aanwijzingen voor hoe hetzelfde hormoon kan bijdragen aan verschillende ziektepatronen bij mannen en vrouwen en benadrukt ze de noodzaak van grotere, diversere studies met directe hormoonmetingen om het sekse‑specifieke genetische vingerafdruk van testosteron volledig in kaart te brengen.

Bronvermelding: Cheruiyot, E.K., Zhihong, Z. & McRae, A.F. Effects of testosterone on gene expression in males and females across 40 human tissues. Sci Rep 16, 10223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40863-2

Trefwoorden: testosteron, sekseverschillen, genexpressie, menselijke weefsels, polygenen-scores