Niveaus van aggregatie van eiwitten gerelateerd aan psychische stoornissen, gemeten via onoplosbaarheid, variëren door de hersenen van individuen

Waarom klonteringen in herseneiwitten ertoe kunnen doen

Veel mensen weten dat aandoeningen zoals Alzheimer schadelijke ophopingen van eiwitten in de hersenen met zich meebrengen. Deze studie stelt een gedurfde vraag: zou iets soortgelijks, maar subtieler, ook kunnen voorkomen bij langdurige psychische aandoeningen zoals schizofrenie en ernstige depressie? Door te onderzoeken hoe bepaalde herseneiwitten verschuiven van een normale, vrije staat naar hardnekkige, onoplosbare klonten, onderzoeken de onderzoekers of deze verborgen verandering vaker — en ongelijkmatiger — door de hersenen kan voorkomen dan eerder werk suggereerde.

Het spoor van kleverige eiwitten volgen

In plaats van levende patiënten te onderzoeken, werkte het team met zorgvuldig bewaarde hersenmonsters die na overlijden waren genomen. Ze concentreerden zich op drie eiwitten die eerder aan ernstige psychische aandoeningen werden gekoppeld: DISC1, CRMP1 en TRIOBP‑1. Onder gezonde omstandigheden zouden deze eiwitten opgelost moeten blijven in hersencellen. Zodra ze misvoulen of samenklonteren, worden ze moeilijker oplosbaar en gedragen ze zich meer als grit dan als vloeistof. De wetenschappers gebruikten een stapsgewijze was- en centrifugatiemethode om het onoplosbare deel van elk monster te scheiden, en vervolgens eiwitdetectietechnieken om te zien of deze drie eiwitten in die hardnekkige fractie waren terechtgekomen — een sterk teken dat ze aggregeerden.

Kijken over veel hersengebieden heen

Een belangrijke kracht van dit werk is dat het niet stopte bij één hersengebied per persoon, wat meestal het compromis is wanneer weefsel schaars is. In plaats daarvan verzamelden de onderzoekers meerdere regio’s — van twee tot zes per individu — bij mensen met schizofrenie, ernstige depressie, de ziekte van Alzheimer en bij personen die door zelfdoding overleden waren, naast vergelijkingsmonsters van mensen zonder gediagnosticeerde psychiatrische aandoening. Van één man met zowel schizofrenie als Alzheimer hadden ze uitzonderlijk twintig monsters uit tien regio’s in elk halfrond, wat een zeldzaam geheel‑hersenoog geeft van hoe deze eiwitten zich gedragen.

Golvende patronen in plaats van uniforme verandering

Toen ze regio’s binnen hetzelfde brein vergeleken, was het beeld verre van egaal. Sommige gebieden bevatten duidelijke tekenen van onoplosbaar DISC1, CRMP1 of TRIOBP‑1, terwijl aangrenzende regio’s van dezelfde persoon weinig tot niets lieten zien. Zelfs tussen overeenkomende regio’s in het linker- en rechterhalfrond kon de hoeveelheid onoplosbaar eiwit sterk verschillen. Bij de uitgebreid bemonsterde patiënt met schizofrenie en Alzheimer verscheen onoplosbaar DISC1 in veel regio’s maar met opvallend uiteenlopende intensiteiten, wat suggereert dat klontering geen eenvoudig alles‑of‑niets‑gebeuren is. Vergelijkbare ongelijke patronen werden gezien bij andere individuen, waaronder een controle‑donor en een patiënt met de ziekte van Alzheimer.

Gedeelde klonten en verrassende controles

In sommige monsters kwamen meer dan één van de drie eiwitten tegelijkertijd in de onoplosbare fractie voor, wat eerdere aanwijzingen echoot dat bepaalde eiwitten samen kunnen klonteren of reageren op dezelfde soorten cellulaire stress. Intrigerend genoeg werden sporen van onoplosbaar eiwit ook aangetroffen bij sommige mensen zonder psychiatrische diagnose. Dit suggereert dat een laag achtergrondniveau van dergelijke klontering deel kan uitmaken van normaal ouder worden of dagelijkse slijtage, terwijl zeer hoge niveaus of specifieke patronen mogelijk nauwer samenhangen met ziekte of zelfdodingsrisico. De studie was echter niet opgezet om diagnostische drempels vast te leggen; in plaats daarvan benadrukt ze hoe complex het landschap van eiwitveranderingen in de hersenen werkelijk is.

Wat dit betekent voor toekomstige hersenstudies

Voor niet‑specialisten is de centrale conclusie dat eiwitklonten die met psychische aandoeningen worden geassocieerd, niet netjes beperkt zijn tot één ‘probleemgebied’ in de hersenen. Ze verschijnen in een lappendeken, variërend per regio en zelfs tussen de twee hemisferen. Dat wekt de bezorgdheid dat eerdere studies, die vaak slechts één gebied analyseerden, mogelijk belangrijke signalen hebben gemist en hebben onderschat hoe algemeen eiwitaggregatie werkelijk is. De bevindingen passen ook bij het idee — goed bekend van Alzheimer en de ziekte van Parkinson — dat schadelijke eiwitveranderingen zich in de loop van de tijd geleidelijk door hersennetwerken kunnen verspreiden. Om deze verborgen klonten echt te begrijpen en uiteindelijk te kunnen aanpakken, zal toekomstig werk meer hersengebieden moeten bemonsteren, patronen over verschillende leeftijden moeten volgen en postmortale studies moeten aanvullen met tests van makkelijker toegankelijke weefsels zoals bloed, hersen‑ruggenmergvocht of reukgerelateerde zenuwcellen in levende mensen.

Bronvermelding: Samardžija, B., Renner, É., Palkovits, M. et al. Levels of aggregation of proteins related to mental illness, assayed by insolubility, vary across the brains of individuals. Sci Rep 16, 8240 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35767-0

Trefwoorden: eiwitaggregatie, schizofrenie, ernstige depressieve stoornis, hersenpathologie, postmortale hersenen