Verminderde expressie van metallothioneïne-3 in het menselijk ruggenmerg is een gemeenschappelijk kenmerk van amyotrofische laterale sclerose en multiple sclerose

Waarom het metaalevenwicht in de hersenen ertoe doet

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) en multiple sclerose (MS) staan vooral bekend om het veroorzaken van zwakte, verlamming en problemen met beweging en gevoelswaarneming. Deze studie stelt een minder voor de hand liggende vraag: zouden kleine verschuivingen in de metaalchemie van de hersenen een gemeenschappelijke draad kunnen vormen die deze twee heel verschillende ziekten verbindt? Door nauwkeurig te kijken naar koper en een koperhanterend eiwit genaamd metallothioneïne‑3 (MT3) in het menselijk ruggenmerg, ontdekken de onderzoekers een gedeelde chemische signatuur die kan helpen verklaren waarom zenuwcellen bij beide aandoeningen falen.

Een verborgen verband tussen twee verschillende ziekten

ALS en MS zien er klinisch behoorlijk anders uit. ALS valt vooral de motorische neuronen aan die spieren aansturen, terwijl MS gekenmerkt wordt door verlies van de isolerende myelineschede rond zenuwvezels, met name in de witte stof van hersenen en ruggenmerg. Toch toonden eerdere studies aan dat in beide ziekten kopergehaltes verstoord zijn in specifieke regio’s van het ruggenmerg. Koper is essentieel voor veel enzymen die cellen beschermen tegen schade en helpen bij het gebruik van energie. Dat wekte de mogelijkheid dat een gedeelde verstoring in koperhuishouding stilletjes bijdraagt aan de zenuwbeschadiging die bij beide aandoeningen wordt gezien.

De rol van een hersenspecifieke metaalbewaarder

Metallothioneïnes zijn kleine eiwitten die metalen zoals koper en zink binden, en die deze veilig in cellen opslaan en verplaatsen. Twee vormen, MT1 en MT2, komen door het hele lichaam voor, maar MT3 is grotendeels beperkt tot hersenen en ruggenmerg, waar het helpt met het in balans houden van metaalniveaus. Vroege aanwijzingen uit genetische studies en kleuringsexperimenten suggereerden dat MT3 verminderd zou kunnen zijn bij ALS, en mogelijk ook bij MS, maar de eiwitniveaus van MT3 waren nog niet nauwkeurig gemeten in menselijk ruggenmergweefsel. Deze studie had tot doel dat te doen en te onderzoeken hoe eventuele veranderingen in MT3 zich verhouden tot werkelijke kopergehaltes en tot koper dat aan eiwitten gebonden is.

Meten van metalen en hun dragers in menselijk ruggenmerg

Het team analyseerde post‑mortem monsters van het lumbale ruggenmerg van mensen met ALS, mensen met progressieve MS en personen zonder neurologische ziekte. Ze gebruikten gevoelige massaspectrometriemethoden om MT3 en andere metallothioneïnes te kwantificeren, om te meten hoeveel koper en andere metalen aanwezig waren, en om eiwitten naar grootte te scheiden terwijl ze bijhielden welke eiwitten koper droegen. Ze kleurden ook dunne ruggenmergsecties om te visualiseren waar MT3 zich bevond. Deze aanvullende benaderingen stelden hen in staat om algehele metaalniveaus, specifieke metaalbindende eiwitten en de microscopische indeling van het weefsel met elkaar te verbinden.

Een gezamenlijke daling van MT3 en koper

De resultaten lieten een duidelijk patroon zien. MT3-eiwitniveaus in het ruggenmerg waren aanzienlijk lager bij zowel ALS als MS vergeleken met controles, terwijl de meer algemeen verspreide MT1 en MT2 niet veranderden. Kleuring toonde aan dat het verlies van MT3 het duidelijkst was in de grijze stof, het gebied rijk aan cellichamen van zenuwcellen. Tegelijkertijd waren de oplosbare kopergehaltes in het ruggenmerg in beide ziekten ook verminderd, terwijl zink, ijzer en verschillende andere metalen grotendeels ongewijzigd bleven. Toen de onderzoekers bekeken welke eiwitten daadwerkelijk koper droegen, zagen ze een duidelijke vermindering van koper gebonden op de positie die overeenkomt met MT3, vooral bij MS. Over individuen heen stegen en daalden MT3-niveaus, totale koper en MT3-geassocieerd koper samen, wat wijst op een nauwe relatie tussen dit eiwit en de beschikbaarheid van koper in het zieke ruggenmerg.

Wat dit kan betekenen voor toekomstige behandelingen

Deze bevindingen suggereren dat in zowel ALS als MS het herseneigen systeem voor koperhuishouding op een opmerkelijk vergelijkbare manier verstoord is: verlies van het MT3-eiwit in de grijze stof gaat hand in hand met verminderd koper beschikbaar voor sleutelenzymen. De studie verklaart nog niet waarom MT3 afneemt of precies hoe dit bijdraagt aan zenuwbeschadiging, maar versterkt het idee dat verstoorde koperchemie geen bijwerking is maar een kernkenmerk van beide ziekten. Door MT3 en diens kopercargo als gedeelde spelers in ALS en MS te identificeren, wijst het werk op metalgerichte strategieën — gericht op het herstellen van een gezonde koperbalans in het ruggenmerg — als een veelbelovende richting voor toekomstige therapieën.

Bronvermelding: Gunn, A.P., Hilton, J.B.W., Mukherjee, S. et al. Decreased metallothionein-3 expression in the human spinal cord is a common feature of amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis. Sci Rep 16, 9598 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-025-31283-9

Trefwoorden: koperonevenwicht, metallothioneïne-3, ruggenmerg, amyotrofische laterale sclerose, multiple sclerose