YL1004 is een SARS-CoV-2 papain-achtige protease-remmer met immunomodulerende en antivirale activiteit bij muizen

Waarom een nieuwe COVID-19‑pil nog steeds relevant is

De wereld heeft vaccins en meerdere antivirale pillen voor COVID-19, maar het coronavirus blijft evolueren, ontwijkt immuniteit en ontwikkelt resistentie tegen bestaande geneesmiddelen. Deze studie introduceert YL1004, een experimenteel oraal middel dat een andere kwetsbare plek van SARS‑CoV‑2 aanvalt en daarnaast de eigen afweer van het lichaam ondersteunt. Bij muizen verlaagde het niet alleen de virusniveaus van meerdere varianten, waaronder een geneesmiddel‑resistente stam, maar het voorkwam ook sterfte bij anders dodelijke infecties.

Een viraal hulpmiddel met een dubbele rol

YL1004 is ontwikkeld om een viraal enzym te blokkeren dat papain‑achtig protease heet, of PL_pro. Dit enzym werkt als een moleculaire schaar: het knipt lange virale eiwitten in werkende onderdelen die het virus nodig heeft om zich te vermenigvuldigen. Maar PL_pro heeft een tweede, meer listige taak. Het verwijdert kleine chemische labels van onze eigen immuuneiwitten, waardoor alarmsignalen worden gedempt die normaal immuuncellen zouden oproepen. Vanwege deze dubbele rol kan het uitschakelen van PL_pro zowel de virusreplicatie vertragen als vroegtijdige antivirale afweer herstellen.

Het ontwerpen van een nauwkeurig moleculair slot

De onderzoekers begonnen met het screenen van ongeveer 35.000 verbindingen op hun vermogen om PL_pro te verstoren in een proefbuisassay. Ze vonden een veelbelovende “tricyclische” chemische vorm en verfijnden die vervolgens systematisch, gestuurd door vergelijkingen met oudere PL_pro-blokkers. Er werden tientallen varianten gemaakt, afgestemd en getest op potentie, veiligheid in cellen en gedrag in dieren. YL1004 kwam naar voren als de beste kandidaat: het remde PL_pro sterk bij zeer lage concentraties, toonde lage toxiciteit in meerdere mens‑ en apenceltypen en had gunstige ’geneesmiddelachtige’ eigenschappen zoals goede stabiliteit in levertesten, redelijke oplosbaarheid en het vermogen om efficiënt door cellagen te dringen.

Zien hoe het middel het virus vasthoudt

Om te begrijpen waarom YL1004 zo goed werkt, loste het team een 3D‑kristalstructuur op van het middel gebonden aan PL_pro. De beelden toonden dat YL1004 zich nestelt in een pocket nabij een flexibele lus op het enzymoppervlak en meerdere nauwe contacten vormt. Delen van het molecuul vormen waterstofbruggen—specifieke directionele aantrekking—met verschillende aminozuren, terwijl andere ringvormige regio’s een brede hydrofobe, of waterafstotende, interface creëren die het middel op zijn plek vergrendelt. Vergeleken met een klassieke PL_pro-remmer maakt YL1004 meer en sterkere contacten, wat zijn verbeterde grip verklaart. Structurele vergelijkingen met vergelijkbare humane enzymen toonden ook waarom YL1004 deze spaart, waardoor de kans op ongewenste off‑target bijwerkingen kleiner wordt.

Het versterken van antivirale verdediging en het verslaan van varianten

In cellen keerde YL1004 het vermogen van het enzym om regulerende labels van immuun‑signaaleiwitten te verwijderen om, waardoor belangrijke waarschuwingsroutes zoals interferon‑signalisatie en NF‑κB werden hersteld, die centraal staan in vroege antivirale verdediging. Genoombrede RNA‑analyses bevestigden dat expressie van PL_pro normaal gesproken veel immuniteitsgerelateerde en stress‑responsgenen onderdrukt, terwijl toevoeging van YL1004 deze routes weer inschakelde. Wanneer het middel werd getest tegen levend virus in menselijk longafgeleid cellen, verminderde het zowel viraal genetisch materiaal als infectieuze deeltjes sterk van de oorspronkelijke SARS‑CoV‑2‑stam en meerdere belangrijke varianten, waaronder Delta en Omicron‑sublineages JN.1 en KP.3. Opmerkelijk is dat het actief bleef tegen een virus dat zo gemodificeerd was dat het resistent was tegen nirmatrelvir, het hoofdcomponent van de antivirale pil Paxlovid.

Infecteerde muizen beschermen tegen dodelijke ziekte

De meest opvallende resultaten kwamen uit experimenten in genetisch gemodificeerde muizen die zeer kwetsbaar zijn voor SARS‑CoV‑2. Na orale toediening bereikte YL1004 bloedspiegels die hoog genoeg waren, en lang genoeg aanhielden, om die benodigd om het virus in celkweek te blokkeren te evenaren of te overschrijden. Wanneer muizen werden geïnfecteerd met een Omicron JN.1‑stam, verlaagde behandeling het virusaantal in neus en longen significant en verminderde het weefselschade en virale eiwitkleuring in longsecties. In een zwaardere test werden muizen die werden uitgedaagd met een dodelijke dosis van de Delta‑variant behandeld met ofwel YL1004 of een vergelijkbare PL_pro-remmer. Alle dieren die YL1004 kregen overleefden met minder ernstig gewichtsverlies, terwijl de meeste onbehandelde muizen stierven en de oudere verbinding minder goed presteerde.

Wat dit kan betekenen voor toekomstige COVID-19‑zorg

Voor niet‑specialisten is de kernboodschap dat YL1004 een volgende generatie experimentele COVID‑19‑pil is die het virus tegelijk op twee fronten bestrijdt: het blokkeert een sleutelenzym dat het virus nodig heeft om zich te reproduceren en heft de rem op die het virus zet op ons aangeboren immuunsysteem. In laboratorium‑ en muisstudies werkte het tegen meerdere varianten, waaronder een die een bestaand oraal geneesmiddel ontwijkt, en toonde het veelbelovende veiligheids‑ en doseringseigenschappen. Hoewel humane proeven nog nodig zijn, zouden YL1004 en vergelijkbare PL_pro-remmers waardevolle aanvullingen op ons arsenaal kunnen worden—zeker voor hoogrisicopatiënten en in het licht van toekomstige varianten die de effectiviteit van huidige behandelingen aantasten.

Bronvermelding: Nan, J., Shuai, H., Qiao, J. et al. YL1004 is a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with immunomodulatory and antiviral activity in mice. Nat Commun 17, 2035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68795-5

Trefwoorden: SARS-CoV-2, COVID-19 antivirale middelen, papain-achtige protease, immuunmodulatie, medicijnresistentie