Frequenties in de bevolking van thiopurine-gerelateerde farmacogenen bij gezonde personen uit Kosovo

Waarom onze genen ertoe doen voor veelgebruikte medicijnen

Veel mensen gebruiken medicijnen die voor sommigen goed werken maar bij anderen ernstige bijwerkingen veroorzaken. Deze studie onderzoekt hoe kleine verschillen in DNA bij gezonde volwassenen in Kosovo de manier waarop hun lichaam een groep geneesmiddelen, thiopurines genoemd, verwerkt kunnen veranderen. Deze medicijnen worden veel gebruikt bij kinderleukemie, inflammatoire darmziekten, auto-immuunziekten en na orgaantransplantaties. Kennis over hoe vaak bepaalde genetische varianten in één land voorkomen kan artsen helpen veiligere doseringen te kiezen en gevaarlijke reacties te vermijden voordat de behandeling begint.

Geneesmiddelen die een persoonlijke aanpak nodig hebben

Thiopurines zijn aanvankelijk inactieve stoffen die in onze cellen moeten worden omgezet voordat ze ziekte kunnen bestrijden. Onderweg werken meerdere enzymen als kleine fabriekswerkers: ze zetten het medicijn aan of uit of leiden het naar nuttige of schadelijke bijproducten. Als de genen die deze enzymen aansturen van persoon tot persoon verschillen, kan dezelfde medicatiedosis te zwak of te sterk zijn. Voor thiopurines heeft eerder onderzoek verschillende sleutelgenen in kaart gebracht: TPMT en NUDT15, die al wereldwijd in klinieken worden gebruikt om doseringen te sturen, en andere genen—PACSIN2, ITPA en MTHFR—die het effect en het risico verder kunnen beïnvloeden.

De genetische samenstelling van een natie in kaart brengen

Om te zien hoe vaak deze genetische verschillen in Kosovo voorkomen, analyseerden de onderzoekers bloedmonsters van 299 gezonde vrijwillige bloeddonoren uit het hele land, voornamelijk van Kosovaarse afkomst. Ze isoleerden DNA en gebruikten gangbare laboratoriummethoden om geselecteerde plekken in het genoom uit te lezen waar belangrijke varianten bekend zijn. Voor TPMT, PACSIN2, ITPA en MTHFR gebruikten ze gerichte tests die naar specifieke eenletterige veranderingen in DNA zoeken. Voor NUDT15 gingen ze een stap verder en bepaalden ze sleutelgebieden van het gen door sequencing, waardoor ze meerdere varianten tegelijk konden detecteren. Vervolgens vergeleken ze hoe vaak elke variant in Kosovo voorkomt met grote wereldwijde en Europese genetische databases.

Wat de genscan aan het licht bracht

De studie toonde aan dat sommige thiopurine-gerelateerde varianten in Kosovo voorkomen op niveaus die vergelijkbaar zijn met de rest van Europa, terwijl andere opvallen. De meest erkende TPMT-risicovarianten, die de kans op bloedtoxiteit sterk kunnen verhogen als thiopurines in volledige dosering worden gegeven, waren relatief zeldzaam in deze groep. Varianten in NUDT15, die ook invloed hebben op de afbraak van de medicijnen, kwamen voor op bescheiden niveaus vergelijkbaar met andere Europese populaties. Daarentegen was een variant in het ITPA-gen, die in verband is gebracht met bijwerkingen, minder gebruikelijk in Kosovo dan in wereld- en Europese gemiddelden, terwijl een variant in PACSIN2, een gen dat mogelijk invloed heeft op spijsverterings- en bloedgerelateerde toxiciteit, iets vaker voorkwam. Het meest opvallend was een veelvoorkomende verandering in het MTHFR-gen, dat een centrale rol speelt in het gebruik van folaat (vitamine B9) door het lichaam. Bijna de helft van alle MTHFR-genkopieën in deze studie droeg deze variant—veel hoger dan de gebruikelijke Europese percentages.

Gezondheidsgevolgen die verder reiken dan één medicijn

De uitzonderlijk hoge frequentie van de MTHFR-variant in Kosovo kan gevolgen hebben die verder reiken dan alleen de dosering van thiopurines. Deze genetische verandering kan de activiteit van het MTHFR-enzym verminderen, wat op zijn beurt de niveaus van homocysteïne kan veranderen, een stof die verband houdt met hart- en vaatgezondheid, en kan het risico op bepaalde aangeboren afwijkingen verhogen wanneer de folaatinname laag is. In de context van thiopurines kan verminderde MTHFR-activiteit de balans van chemische reacties verschuiven die bepalen hoeveel van het medicijn wordt afgebroken of geactiveerd, waardoor sommige patiënten mogelijk gevoeliger zijn voor de behandeling. De auteurs suggereren dat, naast het overwegen van gengeleide dosering van thiopurines, volksgezondheidsplanners in Kosovo bijzondere aandacht zouden kunnen schenken aan folaatvoeding, vooral voor vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden.

Van genetische kaart naar veiligere behandeling

Voor een leek is de conclusie dat mensen in Kosovo, net als mensen overal, een kenmerkende mix van genetische varianten dragen die kunnen bepalen hoe ze reageren op krachtige geneesmiddelen. Deze studie levert een eerste gedetailleerde kaart van verschillende varianten die verband houden met thiopurinetherapie en toont welke daarvan vaak genoeg voorkomen om van klinisch belang te zijn. Gewapend met deze informatie kunnen artsen en gezondheidsautoriteiten stappen zetten richting routinematige genetische testen vóór het voorschrijven van thiopurines, veiligere startdoseringen bepalen en personen identificeren die mogelijk intensiever moeten worden gevolgd of alternatieve middelen nodig hebben. Op langere termijn kan dit type populatiespecifieke genetische kennis voorschrijven op basis van proberen-en-fouten veranderen in preciezere en voorspelbaardere zorg.

Bronvermelding: Pasha, F., Urbančič, D., Gosheva, G. et al. Population frequencies of thiopurine-related pharmacogenes in healthy individuals from Kosovo. Hum Genome Var 13, 3 (2026). https://doi.org/10.1038/s41439-026-00337-3

Trefwoorden: farmacogenomics, thiopurines, TPMT, NUDT15, MTHFR