SHANK3 en bèta-synucleïne zijn nieuwe bloed-gebaseerde biomarkers voor het Phelan-McDermid-syndroom: een pilotstudie

Waarom dit onderzoek belangrijk is voor families

Het Phelan-McDermid-syndroom is een zeldzame genetische aandoening die vaak leidt tot verstandelijke beperkingen, autismeachtige kenmerken en ernstige spraakproblemen. Nu er nieuwe experimentele behandelingen in ontwikkeling zijn, hebben artsen dringend behoefte aan eenvoudige, herhaalbare tests die kunnen aantonen of deze therapieën het onderliggende biologische proces van de aandoening beïnvloeden. Deze studie onderzoekt of een routinematig bloedmonster zo’n “venster naar de hersenen” kan bieden door twee eiwitten te volgen die verbonden zijn met verbindingen tussen zenuwcellen.

Een zeldzame aandoening met grote communicatie-uitdagingen

Het Phelan-McDermid-syndroom wordt meestal veroorzaakt door beschadiging van een gen dat SHANK3 heet op chromosoom 22. SHANK3 helpt de contactpunten te organiseren waar zenuwcellen met elkaar communiceren. Wanneer één kopie van dit gen ontbreekt of defect is, krijgen veel mensen een lage spierspanning bij de geboorte, vertragingen in lopen en praten, verstandelijke beperkingen, aanvallen en gedragingen binnen het autisme spectrum. Genetisch onderzoek kan de diagnose bevestigen, maar wanneer het etiket eenmaal is gesteld, ontbreken voor families en behandelaars nog steeds instrumenten om te voorspellen hoe de symptomen zich zullen ontwikkelen of om te meten of een behandeling een echte biologische verandering teweegbrengt.

Op zoek naar aanwijzingen in een eenvoudige bloedafname

De onderzoekers richtten zich op twee eiwitten die mogelijk in bloed detecteerbaar zijn. De eerste is SHANK3 zelf, gemeten in een type witte bloedcel dat perifere mononucleaire bloedcellen heet. De tweede is bèta-synucleïne, een eiwit dat bij synapsen voorkomt, in zenuwcelverbindingen, dat in het bloed kan lekken en mogelijk weergeeft hoe goed synapsen functioneren. Het team gebruikte eerst muizen die volledig geen Shank3 hebben om aan te tonen dat deze markers inderdaad in bloed te vinden zijn en dat de tests gezonde dieren duidelijk onderscheiden van dieren met het gendefect. Daarna verzamelden ze bloedmonsters van 23 mensen met het Phelan-McDermid-syndroom en van een groep gezonde vrijwilligers ter vergelijking.

Twee bloedsignalen die het syndroom volgen

Bij mensen met het Phelan-McDermid-syndroom waren de SHANK3-niveaus in witte bloedcellen gemiddeld ongeveer driekwart lager dan bij de controlegroep, wat overeenkomt met het idee dat er nog maar één werkende kopie van het gen over is. Deze verlaging was consistent bij verschillende genetische subtypes die allemaal SHANK3 beïnvloeden, en werd niet verklaard door leeftijd, geslacht of brede veranderingen in de samenstelling van immuuncellen. Belangrijk is dat binnen de groep met het syndroom degenen die eerder verworven vaardigheden hadden verloren (een fenomeen dat ontwikkelingsregressie wordt genoemd) neigden tot bijzonder lage SHANK3-niveaus, wat wijst op een verband met ernstigere klinische beloop. Tegelijkertijd was bèta-synucleïne in het vochtige deel van het bloed (plasma) hoger in de syndroomgroep dan in de controles. Mensen die niet konden spreken of slechts enkelwoorden gebruikten, hadden bijzonder hoge bèta-synucleïnewaarden, terwijl zij die in zinnen spraken lagere waarden hadden, wat een verband met spraakvermogen suggereert.

Beoordelen van behandelbaarheid in een muismodel

Om te zien of deze markers ook op therapie reageren, keerde het team terug naar het Shank3-muismodel. Ze behandelden de muizen met een verbinding die de activiteit van een hersenreceptor (mGlu5) versterkt, waarvan eerder is aangetoond dat die sommige Shank3-gerelateerde problemen bij dieren verbetert. Na tien dagen behandeling daalden de bèta-synucleïnewaarden in het bloed van Shank3-deficiënte muizen richting normaal, terwijl behandelde gezonde muizen geen noemenswaardige verandering lieten zien. Dit patroon suggereert dat bèta-synucleïne niet alleen door de genetische aandoening verandert, maar ook kan verschuiven als reactie op een gerichte interventie — een belangrijke voorwaarde voor een bruikbare biomarker om behandelingseffecten te volgen.

Wat dit kan betekenen voor toekomstige zorg

Deze pilotstudie geeft aan dat een standaard bloedafname mogelijk twee elkaar aanvullende indicatoren voor het Phelan-McDermid-syndroom kan opleveren. Verminderde SHANK3 in witte bloedcellen weerspiegelt het kernprobleem op genetisch niveau en lijkt gerelateerd aan of iemand ontwikkelingsverlies van vaardigheden heeft doorgemaakt, waardoor het veelbelovend is om te volgen hoe goed een behandeling zijn beoogde doel raakt. Verhoogde bèta-synucleïne in plasma weerspiegelt synapsgerelateerde stress en correleert met spraakmoeilijkheden, en bij muizen verschuift het richting normaal onder een geneesmiddel dat een gerelateerd hersenpad moduleert. Samen leggen deze bevindingen vroegtijdig de basis voor eenvoudige bloedtesten die artsen ooit zouden kunnen helpen ziekteprogressie te volgen en objectief de impact van nieuwe therapieën te meten, vooral wanneer grotere en jongere patiëntengroepen in de tijd worden bestudeerd.

Bronvermelding: Pagano, J., Perez Arevalo, A., Nosanova, A. et al. SHANK3 and beta-synuclein are novel blood-based biomarkers for the Phelan-McDermid Syndrome: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 201 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03932-8

Trefwoorden: Phelan-McDermid-syndroom, SHANK3, bèta-synucleïne, bloedbiomarkers, autismespectrumstoornis