コウモリ受容体が SARS-CoV-2 およびコウモリ由来の SARS2様コロナウイルスに認識される構造基盤

なぜこのコウモリ—ウイルスの話が今も重要なのか

COVID-19 の大流行は 6 年以上前に始まりましたが、病原ウイルスである SARS-CoV-2 がいかにしてヒトへの感染能力を高めたのかを解き明かす作業は続いています。中心的な謎のひとつは、このウイルスとコウモリに見られる近縁ウイルスが、細胞表面の ACE2 と呼ばれるタンパク質にどのように結合するかということです。これは感染の最初で重要な一歩です。こうした微視的な鍵と鍵穴のやり取りを理解することで、ウイルスの出自や適応の過程、将来関連ウイルスがヒトに入るときに何が起こり得るかを明らかにできます。

ウイルスの握手を観察する

本研究は、ウイルス表面の王冠状構造であるスパイクタンパク質に焦点を当てています。スパイクの小さな領域である受容体結合ドメイン（RBD）は、ACE2 の「ドアノブ」をつかむ指先のように機能します。これまでの研究は、コロナウイルスが種を越えて伝播する際（例：コウモリからハクビシン、ハクビシンからヒトへ）に、RBD が新しい宿主の ACE2 への結合を改善する変異を獲得することが多いことを示してきました。しかし SARS-CoV-2 は謎を投げかけました：その原初形態は適応のための時間があまり経たないうちからヒト ACE2 に非常によく結合しており、SARS-CoV-2 に関連する一部のコウモリウイルスはコウモリの ACE2 よりもヒト ACE2 にむしろ強く結合するように見えました。これを受けて、一部では SARS-CoV-2 が通常の進化規則の例外かもしれないという疑問が生じました。

コウモリとヒトの受容体を比較する

この謎を解くため、研究者らは SARS-CoV-2 に近縁の 2 種のコウモリコロナウイルス（BANAL-52 と BANAL-236）を調べました。これらと SARS-CoV-2 の RBD が、ヒトおよび複数のコウモリ種の ACE2 にどれだけ強く結合するかを比較しました。細胞ベースの結合アッセイ、高精度のバイオセンサー測定、および無害な「疑似ウイルス」を用いた感染試験を使って、明確なパターンが見られました。BANAL-52 の RBD は、あるコウモリ種（Rhinolophus sinicus）の ACE2 に最も強く結合し、ヒト ACE2 にはやや劣る結合を示しました。対照的に SARS-CoV-2 の RBD は、コウモリ ACE2 よりヒト ACE2 をやや好む傾向がありました。全体としては、BANAL-52 の RBD は SARS-CoV-2 よりもコウモリとヒト両方の受容体をより強くつかむものの、特にその特定のコウモリ ACE2 に最も適合していることがわかりました。

単一原子レベルの調整が均衡を傾ける仕組み

研究チームは次に、ウイルスの「指」と ACE2 の「ドアノブ」が原子レベルでどのように接触しているかを把握するために X 線結晶構造解析を行いました。焦点を当てたのは、ウイルス側の RBD の位置（残基 498）と ACE2 側の位置（残基 41）の 2 箇所です。BANAL-52 では、ウイルス側とコウモリ ACE2 側の両方がヒスチジンという同じ残基を用いており、非常に密な層状相互作用を可能にします——まるで 2 枚の硬貨が積み重なるようにスタッキングし、加えて水素結合も形成します。一方ヒト ACE2 では同じ位置にチロシンという類似するがわずかに異なる残基があり、BANAL-52 のヒスチジンとはよくスタッキングするものの追加の水素結合が欠けます。SARS-CoV-2 はこのウイルス側の位置にグルタミンを使っており、同じようにはスタッキングできないため、コウモリ・ヒト双方の ACE2 に対する結合が弱くなります。研究者らはコウモリ ACE2 のアミノ酸を意図的に置換することで、この一つの接触点を強めたり弱めたりすると、どのウイルスや宿主が有利になるかが反転することを確認しました。

なぜヒト ACE2 がこれほど受け入れやすいのか

この単一接触以外にも、著者らは一般にヒト ACE2 がなぜ多くのコロナウイルスにとって効率的な玄関口であるのかを問い直しました。コウモリとヒトの ACE2 を並べて比較した結果、ウイルスの握手を強化するいくつかのヒト特異的な特徴が特定されました。ヒト ACE2 の 2 箇所（位置 34 のヒスチジンと位置 82 のメチオニン）は、より強い水素結合と疎水性の「パッチ」を生み出し、RBD がよりしっかりはまり込むのを助けます。別のヒト残基、位置 27 のスレオニンは実際には結合をやや弱めますが、全体としては有利な接触が勝ります。これらの詳細は、ヒト ACE2 が多くのコロナウイルスにとって自然に魅力的な受容体となる複数の「ホットスポット」を持つという以前の知見と整合します。

起源ストーリーの再構成

全データを総合すると、本研究は SARS-CoV-2 とそのコウモリ近縁種が依然として通常の進化的シナリオに従っていると主張します。BANAL-52 のスパイクは特定のコウモリの ACE2 に最も適合しているように見えますが、同時にヒト ACE2 とも互換性があります。SARS-CoV-2 のスパイクは一方で、ヒト ACE2 に対してコウモリ ACE2 よりもよりよく調整されており、ヒト受容体上の特定の接触点がそれを助けています。ウイルス残基 498 やその近傍のごく少数の位置での小さな変化が、どの宿主が優勢になるかのバランスを変え得ます。一般向けの結論としては、奇をてらった説明を持ち出す必要はなく、タンパク質—タンパク質相互作用の標準的で十分理解された構造的原理でこれらのウイルスがコウモリおよびヒトの細胞を認識する仕組みを説明でき、SARS-CoV-2 と関連コウモリコロナウイルスとの近縁性を支持するということです。

引用: Hsueh, FC., Shi, K., Aihara, H. et al. Structural basis for bat receptor recognition by SARS-CoV-2 and bat SARS2-like coronaviruses. Commun Biol 9, 398 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09682-z

キーワード: SARS-CoV-2 の進化, コウモリコロナウイルス, ACE2 受容体, ウイルスの宿主範囲, スパイクタンパク質結合