AXL–SHC1 シグナル軸はHER2異常を伴う肺がんおよび胃がんにおけるHER2標的チロシンキナーゼ阻害剤への適応的耐性を仲介する

なぜ一部のがんは新薬をかいくぐるのか

標的型がん薬は、腫瘍の成長を駆動する特定の分子に狙いを定めることで多くの患者の治療を変えてきました。それでも、こうした精密治療で完全かつ持続的な寛解が得られる例はまれです。本研究は、HER2という遺伝子で駆動される肺がんと胃がんの患者にとって差し迫った問いを投げかけます。HER2を阻害する薬で腫瘍が一時的に縮小しても、なぜほとんどの場合、後に再発を引き起こす頑強な細胞集団が残るのか――そして医師はその逃避経路を最初からどう封じられるのか、という点です。

HER2駆動腫瘍の詳細な観察

HER2は細胞の増殖と生存を支えるシグナルのハブです。改変されたり過剰発現すると、乳房や胃、肺の正常な細胞をがん化させることがあります。モボセルチニブなどを含むいくつかのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は、がん細胞内のHER2をオフにすることを目的としています。これらの薬は腫瘍を縮小させ進行を遅らせることがありますが、肺がんや胃がんではその効果はしばしば一時的です。ごく一部の腫瘍細胞が初期の薬剤攻撃を耐え抜いて薬剤耐性に近い状態に入り、後に完全な耐性腫瘍へと進化します。こうした生き残り細胞が生き延びる仕組みを理解することは、より賢い一次治療を設計するために不可欠です。

AXLという代替の命綱

研究者たちは、HER2が変化した肺がんおよび胃がんの細胞株で、HER2標的TKIに耐えるのを助けている他のシグナルスイッチを探索しました。その結果、AXLという受容体が重要な役割を果たしていることが明らかになりました。HER2を阻害する薬剤にさらされると、AXLは活性化され続け、主要なHER2駆動のシグナルが抑えられてもオンのままでした。この活性化により、AKT–mTORとして知られる重要な生存経路が維持されました。遺伝学的手法でAXLを沈黙させたり、実験的な薬剤で阻害したりすると、がん細胞は複数のHER2標的TKIに対して著しく感受性を高め、培養皿内での増殖が低下し細胞死が増加しました。

助けるタンパク質が脱出経路を配線する仕組み

次にチームは、薬剤にさらされたときにAXLがどのようにしてその影響力を強めるのかを調べました。HER2 TKIによる処置が、AXLを細胞表面で活性化する自然の結合相手であるGAS6のレベルを増加させることが分かりました。また、薬剤暴露後にAXLがHER2およびその相同性受容体であるEGFRやHER3と物理的に結合し、実質的にHER2が通常制御する同じ生存回路に接続していることを示しました。細胞内では、SHC1やSHCBP1と呼ばれるアダプタータンパク質が配線ハブとして働きました。HER2が遮断されると、SHC1はSHCBP1から離れ代わりにAXLに結合し、SHCBP1は核内へ移動して細胞周期の進行を促しました。SHC1やSHCBP1をノックダウンするとAKTシグナルが弱まり細胞生存が低下し、HER2が阻害された際に成長を維持するAXL–SHC1–SHCBP1軸が明らかになりました。

薬剤耐性細胞が定着する前に止める

患者で起こる現象を模倣するために、研究者たちはモボセルチニブ存在下で数日間がん細胞を増殖させ、薬剤を耐える小さな集団を選び出しました。これらの薬剤耐性細胞は増殖が遅かったものの、元の細胞に比べてHER2阻害剤に対する感受性は明らかに低下していました。彼らの生存は依然としてAXLに大きく依存しており、AXL阻害剤を追加すると増殖が鋭く抑えられAKT活性も低下しました。HER2変化およびAXL陽性の肺腫瘍を移植したマウスモデルでは、モボセルチニブとAXL阻害剤を併用すると腫瘍がより小さくなり、分裂細胞が減り、プログラムされた細胞死の兆候が増加しました。これらはHER2薬単独と比べて追加の毒性をほとんど伴いませんでした。AXLを過剰発現するよう改変した腫瘍はモボセルチニブ単独では反応が著しく低かったものの、AXL阻害剤を併用すると再び反応を示しました。

今後の治療に意味すること

重要なことに、HER2変化を伴う肺がんおよび胃がん患者の組織サンプルでは、約4分の1が高いAXLレベルを示し、ほとんどのサンプルで少なくともある程度のAXLが認められました。これは、かなりの割合の患者が、耐性が現れるのを待つのではなく初日からHER2標的TKIとAXL阻害剤を組み合わせる治療戦略から恩恵を受ける可能性があることを示唆しています。平たく言えば、本研究は多くのHER2駆動腫瘍が予備の増殖スイッチであるAXLを待機状態で保持していることを示しています。HER2が遮断されるとAXLが代わりを務めてがん細胞を生かし続けます。両方のスイッチを同時にオフにすると、はるかに多くのがん細胞が死に、薬剤耐性の生き残り集団の出現が遅れるか防がれます。これが臨床試験で裏付けられれば、この二重標的アプローチはHER2変化を伴う肺および胃がんのより長期的な制御につながる可能性があります。

引用: Ishida, M., Yamada, T., Katayama, Y. et al. AXL–SHC1 signaling axis mediates adaptive resistance to HER2-targeted tyrosine kinase inhibitors in HER2-aberrant lung and gastric cancers. npj Precis. Onc. 10, 142 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01385-2

キーワード: HER2標的療法, AXL阻害剤, 薬物耐性, 肺がん, 胃がん