膵管腺癌におけるMARCO陽性腫瘍随伴マクロファージの同定と特徴付け：汎癌にわたる意義

体内の防御者がなぜ膵臓がんを助けるのか

膵管腺癌は最も致命的ながんの一つであり、その一因は体自身の細胞から作られる強力な防護壁に隠れていることです。本研究は、膵臓腫瘍内に存在し、がんと戦うどころかむしろ増殖や治療抵抗性を助けていると見える特定の免疫細胞を検討します。これらの細胞を理解し無力化することは、現在ほとんど選択肢がない患者に対して免疫療法を有効にする新たな道を開く可能性があります。

敵対的な環境をもつ致命的ながん

膵臓腫瘍は、理論上はがんを攻撃すべき免疫細胞が詰まった頑丈な瘢痕様組織を形成することで悪名高いです。それでもほとんどの患者は現代の免疫療法に対して良好な反応を示しません。研究者らは腫瘍随伴マクロファージに着目しました——免疫系の「大食細胞」で、本来は残骸や病原体を除去します。膵臓がんではこれらのマクロファージが豊富に存在しますが、その正確な役割や同定は不明瞭でした。研究チームは、単一細胞RNAシーケンシングを用いて、一次腫瘍、転移部位、近傍の非がん組織に存在する多様なマクロファージ型をマッピングしました。

問題となるマクロファージ亜種の出現

解析により、MARCOという表面タンパク質を強く発現する特徴的なマクロファージ亜種が明らかになりました。これらのMARCO陽性細胞は健常組織や隣接組織ではまれですが、一次および転移性の膵臓腫瘍、さらに化学療法への曝露歴のある腫瘍で顕著に増加していました。遺伝子発現パターンは、MARCO陽性マクロファージが攻撃よりも創傷治癒、組織再構築、血管新生に向いた状態であり、免疫抑制的で腫瘍促進的な特徴を多く備えていることを示しました。腫瘍のMARCOレベルが高い患者では、がん細胞を殺すCD8 T細胞やナチュラルキラー（NK）細胞が少なく、免疫反応を抑える制御性T細胞が多く、全生存率が低い傾向が見られました。

腫瘍がマクロファージを味方に変える仕組み

これらの有害なマクロファージがどのように生じるかを理解するために、研究者らはヒトおよびマウスのマクロファージを膵臓がん細胞と共培養しました。がん細胞はマクロファージにMARCOを発現させ、「M2様」プロファイル――通常は炎症を鎮める治癒志向の状態――へと変化させました。再プログラムされたこれらの細胞は、腫瘍成長を支持する表面マーカーや遺伝子シグネチャーを示しました。細胞間コミュニケーションのさらなる計算解析は、腫瘍が血管を作るのを助けることで知られる成長因子VEGFを主要なシグナルとして指し示しました。マクロファージをin vitroでVEGFにさらすとMARCOレベルが上昇したため、膵臓腫瘍は自身に血液を供給するだけでなく、到着したマクロファージを忠実な協力者へと変えるためにVEGFを利用している可能性が示唆されます。

MARCOを消すと攻撃側に傾く

チームは次に、MARCOを除去するとどうなるかを調べました。Marco遺伝子を欠損するように遺伝子改変されたマウスでは、膵臓腫瘍の増殖が遅く、重量も野生型のマウスより軽かった。MARCO欠損動物の腫瘍はより活性化されたNK細胞を多く含み、免疫微小環境がより活性化された兆候を示しました。これらのマウス由来のマクロファージは、炎症性で腫瘍と戦う分子をより多く産生し、抑制的で創傷治癒志向のプログラムに結び付く遺伝子をより少なく発現していました。ヒトの腫瘍試料では、MARCO陽性マクロファージが豊富な組織断片は一貫してNK細胞やCD8 T細胞が少なく、制御性T細胞が多く、急速ながん細胞増殖の指標であるKi-67が高いことが示され、MARCO標識マクロファージが腫瘍にとって安全な避難所を作る助けをしているという考えが補強されました。

膵臓を超えて：多くのがんに共通する弱点

最後に研究者らは視野を広げ、17種類のがんからの単一細胞データを含めました。そのうち11種――皮膚のメラノーマ、胃、結腸、肺、脳、腎臓がんなど――では、腫瘍随伴マクロファージが非がん組織のものよりも多くMARCOを発現していました。これらの腫瘍に共通して、MARCO陽性マクロファージは侵襲、代謝変化、血管新生に関連する遺伝子プログラムを繰り返し示し、この有害なマクロファージ状態ががんが繁栄するために用いる一般的な戦略であることを示唆しました。これにより、MARCOをブロックする薬剤や抗体は膵臓がんを超えて有用性を持つ可能性が浮かびます。

患者にとっての意味

一般の読者に向けた要点は、攻撃すべき腫瘍内にいる一部の免疫細胞は失敗した兵士ではなく、積極的な協力者であるということです。本研究は、その協力者細胞の表面に現れる単純な目印としてMARCOを同定しました。MARCOはマクロファージの外側に露出しているため、他の現代的ながん薬と同様に抗体で標的にすることが可能です。動物モデルではMARCOを除去すると腫瘍が小さくなり、より多くのがん細胞殺傷能を持つ細胞が腫瘍へ侵入できるようになりました。これらの発見は、MARCO陽性マクロファージを阻害または再プログラムすることを目的とした治療が、膵臓腫瘍の“仮面をはがし”既存の免疫療法の効果を高める可能性を示しており、治療が困難な複数のがんに対しても有望であることを示唆しています。

引用: Sun, H., Gao, M., Liu, Z. et al. Identification and characterization of MARCO-expressing tumor-associated macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma with pan-cancer relevance. npj Precis. Onc. 10, 78 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01293-5

キーワード: 膵臓がん, 腫瘍微小環境, マクロファージ, 免疫療法, MARCO