LHのオレキシン神経およびVTAのドーパミン神経の活性化は、麻酔/手術誘発性の睡眠-覚醒障害およびマウスにおけるせん妄様行動に関与する

なぜ手術が睡眠や認知を乱すのか

特に高齢者では、手術後に睡眠が乱れ、異常に混乱したり見当識が低下したりすることがよくあります。医師たちはこの睡眠障害と一過性の混乱の組み合わせを「術後せん妄」と呼び、回復を遅らせたり長期的な問題のリスクを高めたりします。本研究はマウスを用いて、麻酔と手術の後で睡眠障害とせん妄様行動を結びつける脳内の変化は何か、そして既存の睡眠薬が役立つ可能性があるかという単純だが重要な疑問を問います。

脳はどうやって覚醒を保ち、あるいは眠らせるのか

睡眠と覚醒は、スイッチボードのように機能する複数の脳領域のネットワークによって制御されています。重要な領域の一つである外側視床下部は、覚醒と警戒を強力に促す化学伝達物質オレキシンを放出します。もう一つの領域である腹側被蓋野は、動機づけや報酬、覚醒を支えるドーパミン産生細胞が豊富です。健康な状態ではこれらのシステムが脳の状態を均衡させ、休息のとれる睡眠とすっきりした覚醒を滑らかに繰り返します。このバランスが崩れると、人は興奮しているのに頭がぼんやりしたり、不安になったり認知機能が低下したりします。

麻酔と手術がマウスに与えた影響

研究者たちは、中年マウスにて揮発麻酔薬セボフルラン下で標準的な腹部手術を行い、その後行動と脳活動を測定しました。対照群と比べて、手術を受けたマウスは埋められた餌を見つけるのに時間がかかり、開放野の中心部を避け、Y字迷路での成績も悪く、いずれも不安やせん妄様の混乱の兆候を示しました。24時間の脳波記録では、これらのマウスは通常睡眠する昼間の時間帯に覚醒時間が増え、深いノンレム睡眠と夢に相当するレム睡眠の両方が減少していました。睡眠は断片化し、短いエピソードが多く、通常は脳を回復させ記憶を支えるゆっくりとした脳波が弱くなっていました。

手術後の過剰な覚醒シグナルとドーパミン

関与する回路を特定するために、研究チームは睡眠と覚醒を促進する領域の最近の神経活動マーカーを調べました。麻酔と手術の後、睡眠を促進する前視床領域は活動が低下している一方で、外側視床下部や近傍の不安に関連する領域など覚醒を促す領域はより活性化していました。外側視床下部のオレキシン産生ニューロンはより多く発火し、オレキシンAの放出が増加していました。同時に、腹側被蓋野のドーパミン産生ニューロンもより活性化し、ドーパミン合成に必要な酵素の発現が高まり、中脳全体のドーパミン量が増えていました。これらの発見は、手術が脳を過覚醒でドーパミンに富む状態に押し込み、その結果動物は覚醒しているが精神的には障害を受けている状態になることを示唆します。

睡眠薬を試してみる

研究者は次に、オレキシンシグナルを抑えることでこの過活動回路を鎮められるかを検討しました。彼らは一部のマウスに、主要な二つのオレキシン受容体を遮断する承認済みの不眠治療薬スボレキサントを手術の2週間前から投与しました。麻酔と手術を受けたマウスにおいて、スボレキサントは腹側被蓋野のドーパミンニューロンの活性化を低減し、ドーパミン関連タンパク質のレベルを下げ、ドーパミン濃度をより正常に近づけました。行動面では、これらのマウスは餌をより早く見つけ、開放野の中心部をより多く探索し、Y字迷路でも未治療の手術マウスより良好な成績を示しました。日中の睡眠も改善し、ノンレム睡眠が増え覚醒が減少しました。一方、手術を受けていない正常マウスに薬を投与しても大きな混乱は生じしませんでした。

患者にとっての意味

平たく言えば、この研究は手術と麻酔がオレキシンとドーパミンによって駆動される脳の覚醒システムを過剰に働かせる可能性を支持します。その状態は睡眠を断片化し、せん妄様の混乱を助長するようです。オレキシンをブロックすることで、スボレキサントはこの過剰覚醒を抑え、マウスの睡眠と行動の回復を助けました。動物実験の結果がそのまま人に当てはまるわけではありませんが、本研究は術後の睡眠障害やせん妄を予防・治療するための有望な標的としてオレキシン—ドーパミン経路を示唆しており、不眠症の臨床で既に用いられている薬剤を転用する可能性を浮かび上がらせます。

引用: Han, S., He, K., Cao, L. et al. Activation of LH orexin neurons and VTA dopamine neurons is involved in anesthesia/surgery-induced sleep–wake disorders and delirium-like behaviors in mice. Sci Rep 16, 6035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36688-8

キーワード: 術後せん妄, 睡眠障害, オレキシン, ドーパミン, スボレキサント