英国バイオバンクにおける統合失調症ポリジェニックスコア、血中タンパク質、精神病診断の関係性

精神衛生にとって重要な理由

統合失調症のような精神病は深刻な影響を与え得ますが、医師が診断やリスク把握に使える単純な血液検査は未だ存在しません。アルツハイマー病や心疾患など他の疾患では、血中の「バイオマーカー」が診断や治療方針を導くことがすでにあります。本研究は単純ながら重要な問いを投げかけます。遺伝情報や血中タンパク質に、精神病の早期警告や新たな治療標的を示す手がかりは見つかるのでしょうか？

遺伝、血液、そして手がかりの探索

精神病には遺伝的要因が強く関与しますが、単一の「統合失調症遺伝子」が説明するわけではありません。代わりに、数千に及ぶ小さな遺伝的差異がリスクをわずかに上下させます。研究者はこれらを合成してポリジェニックスコアと呼ばれる一つの数値を作り、個人の統合失調症に対する遺伝的傾向を推定します。本研究では、英国バイオバンクに登録された約4万8千人の中年成人のデータを用い、より高い統合失調症ポリジェニックスコアが血漿中を循環する2,000以上のタンパク質の濃度と関連するかを調べました。

数千の血中タンパク質をスキャン

研究チームはまず、病気や治療の直接的影響を避けるために精神病と診断されていない人々に焦点を当てました。ハイスループットなプラットフォームを用いて血中の2,077種類のタンパク質を測定し、それぞれのタンパク質濃度が統合失調症ポリジェニックスコアの上昇とともに増加または減少するかを検定しました。年齢、性別、生活習慣、腎機能・肝機能、技術的要因を補正した後、102のタンパク質が何らかの関連を示し、さらに厳格な統計補正後でも明確に関連が残ったものが4つありました。これら4つのタンパク質—TMPRSS15、ADGRB3、CEACAM21、KLK1—は、消化や免疫シグナル、脳の連結性、血管機能など多様なプロセスに関与しています。

精神病のある人々に注目

次に研究者らは、これら4つの「候補」タンパク質が実際に精神病のある人々で異なるかを検討しました。年齢、性別、民族、体重、喫煙、服薬数で慎重にマッチングした283名の統合失調症スペクトラム診断者と849名の非精神病者からなるケース–コントロール群を作成しました。この直接比較では、KLK1（カリクレイン1の略）という一つのタンパク質のみが有意差を示しました。驚くべきことに、精神病を有する人々は血中KLK1濃度が低く、対照的により大規模で主に健康な集団では高い遺伝的リスクが高いKLK1レベルと関連していました。

二重のシグナルを持つ不可解なタンパク質

KLK1は血流、炎症、組織損傷からの保護の調節に関わる酵素群の一員であり、血管だけでなく脳にも存在します。これまでの研究は、このタンパク質群がストレス下で脳細胞を保護し、気分や他の神経学的状態に影響を与え得ることを示唆しています。本研究で遺伝的リスク（KLK1上昇を示唆）と実際の疾患（KLK1低下）との不一致が見られたことは、KLK1が病気の進行に伴って変化するか、あるいは誰かが病気になると遺伝子がこのタンパク質に及ぼす影響の仕方が変わる可能性を示しています。重要な点として、著者らは抗精神病薬がこの差を説明するかどうかを確認しており、これらの薬とKLK1レベルとの間に明確な関連は見つかりませんでした。

将来の検査と治療に向けての意味

この結果は直ちに精神病の診断用血液検査を提供するものではありませんが、重要な一歩を示しています。遺伝的リスクスコアを特定のタンパク質に結びつけ、そのうちの一つであるKLK1が精神病のある人でも差を示したことは、追跡に値する具体的な生物学的経路を浮かび上がらせます。特に、発症前後の経過を追う大規模で多様なコホート研究が必要であり、KLK1あるいは複数タンパク質の組み合わせが出現する精神病を確実に示したり治療選択を導いたりできるかを確認する必要があります。現時点では、KLK1は重篤な精神疾患に対する遺伝的知見を実用的な血液検査に結び付ける長期的努力の有望な手がかりとして際立っています。

引用: Kendall, K.M., Legge, S.E., Fenner, E. et al. The relationship between schizophrenia polygenic scores, blood-based proteins and psychosis diagnosis in the UK Biobank. Schizophr 12, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41537-025-00725-8

キーワード: 精神病, 統合失調症, 血中バイオマーカー, ポリジニックリスク, プロテオミクス