FOXF2は新生児の高酸素性肺損傷後の血管恒常性に必要なペリサイト—内皮シグナル伝達を制御する

新生児の肺が慎重に保護される必要がある理由

早産児にとって、呼吸はしばしば困難です。多くの赤ちゃんが生存のために追加酸素を必要としますが、その救命療法は脆弱な肺や血管を傷つけ、気管支肺異形成と呼ばれる慢性の状態に寄与することがあります。本研究は、肺の微小血管を取り巻くあまり知られていない支持細胞群に着目し、酸素による損傷後に新生児の肺を保護・修復するのを助ける重要な遺伝子スイッチを明らかにします。

肺血管の周りにいる隠れた助っ人たち

酸素が血中に取り込まれる肺の肺胞は、毛細血管の密な網で覆われています。これらの毛細血管の多くを取り巻くのがペリサイトで、血管を安定させ、新しい血管の成長を導き、液体が気腔に漏れないように堅牢なバリアを維持する役割を担います。著者らはFoxf2と呼ばれる転写因子に着目しました。これはペリサイト内でどの遺伝子がオン／オフになるかを制御します。発達中のマウス肺の単一細胞RNAデータを解析したところ、出生後にペリサイトにおけるFoxf2の活性が上昇し、ペリサイトの成熟、血管発達、細胞移動に関連する遺伝子と歩調を合わせることが分かりました。一方で、近接する他の細胞種ではその活性はずっと低く、これらの血管支持細胞に特化した役割を示唆しています。

ペリサイトの“ブレーキ”を外すと

FOXF2が実際に何をしているかを検証するため、研究チームは出生直後にPDGFRβ陽性ペリサイトで特異的にFoxf2を欠失させるマウスを作成しました。通常酸素条件下では、肺の全体構造や血中酸素レベルは概ね正常に見えましたが、細部は異なる様相を示しました。ペリサイトは過剰に増殖し毛細血管の周りに密集し、一方で成熟した正常なペリサイトのマーカーは低下しました。これらのペリサイトは細胞周期のDNA合成期にある割合が高く、培養ペリサイトで直接Foxf2を阻害すると増殖が促進され移動能が低下することが実験的に確認されました。同時に、Angptl4やAngpt2のような血管の成長と安定化を助ける遺伝子は抑制され、細胞分裂やエネルギー生産を駆動する遺伝子は上方に調整されました。これらを合わせると、数は多いが機能的には不十分なペリサイトという像が描かれます。

酸素ストレスが致命的な弱点を露呈する

新生児マウスを高酸素に晒す、早産肺損傷の標準モデルでは、その影響はさらに深刻になりました。マウス肺および気管支肺異形成の乳児からのヒトサンプルの両方で、ペリサイトにおけるFOXF2はこうした損傷後に著しく低下していました。Foxf2欠失マウスが高酸素にさらされると、生存率は急降下し、血中酸素飽和度は低下し、肺胞は拡大・単純化して肺胞発達不良を示しました。同時に、肺胞における毛細血管被覆は縮小し、内皮細胞の分裂は減少し、蛍光トレーサーが血管から肺実質へ漏れ出す量が増加しました——これは血管バリアの破綻を示す兆候です。フローサイトメトリーでは、損傷下で内皮細胞数は減少し一方でペリサイトはさらに蓄積して高い増殖性を保っていることが確認され、両細胞型の正常な協調関係が崩れていることが浮き彫りになりました。

ペリサイトのシグナルが血管修復をどう形作るか

分子レベルのクロストークをさらに掘り下げるため、研究者らは計算手法を用いてペリサイトと内皮細胞間のシグナル経路をマッピングしました。健康な肺では、血管の成長と安定化を促す経路が顕著で、その中には分泌タンパク質で血管新生促進やバリア調節の役割を持つANGPTL4に関わる経路も含まれていました。Foxf2欠失肺ではこれら有益なシグナルが弱まり、代わってストレスや炎症経路が強まっていました。Foxf2欠損ペリサイトの条件培地はヒト肺内皮細胞の培養におけるチューブ形成をあまり支持しませんでしたが、組換えANGPTL4を補うと部分的にこの欠陥は回復し、FOXF2—ANGPTL4軸が修復の主要な駆動因子であることを示唆しました。クロマチンプロファイリングはさらに、FOXF2が多くの血管新生促進遺伝子の近傍に結合し、それらの周辺のDNA領域のアクセス性を保つのを助けていることを明らかにしました。FOXF2が失われるとこれらの部位のアクセス性は数千箇所で低下し、Angptl4座位でも同様であったことから、FOXF2は他の因子が健全なペリサイトプログラムを維持できるようにするクロマチンの組織化因子として機能していることが示唆されます。

脆弱な新生児の肺にとっての意味

総合すると、FOXF2は新生児肺のペリサイトを成熟させ、成長を抑制し、隣接する内皮細胞に適切なシグナルを送ることを維持するマスターレギュレーターとして働きます。酸素損傷後にFOXF2レベルが低下すると、ペリサイトは過剰だが機能不全になり、ANGPTL4のような養育的手がかりを少なく送り、毛細血管は適切に再生せず、血管壁は漏れやすくなり、肺胞の構造が劣化します。早産児を看護する家庭や臨床医にとって、本研究はペリサイトとそれらに内在するFOXF2駆動の遺伝子ネットワークが、微小血管を保護しガス交換を改善し、早期の酸素曝露後の長期的な肺損傷を軽減することを目指した将来の治療ターゲットとして有望であることを示しています。

引用: Sun, F., Zhao, Y., Do, J. et al. FOXF2 regulates pericyte–endothelial signaling required for vascular homeostasis after neonatal hyperoxic lung injury. Nat Commun 17, 2691 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69525-7

キーワード: 気管支肺異形成, 肺の発達, ペリサイト, 血管新生, 新生児高酸素