MHCクラスIIは代表的なヒトおよびブタのH3N2インフルエンザAウイルスに対する宿主特異的な侵入受容体として機能する

このインフルエンザ研究が重要な理由

季節性インフルエンザは身近に感じられますが、それを引き起こすウイルスは常に細胞へ侵入し種を越えて伝播する新たな方法を探しています。本研究は、一般的なウイルス株であるH3N2が従来の侵入経路だけでなく、人とブタで異なる第二の予期しない経路を利用し得ることを明らかにします。この代替的な侵入経路を理解することは、インフルエンザが新しい宿主に適応する仕組みを説明する助けになり、パンデミックの可能性を持つ株の監視や備えを改善する可能性があります。

ウイルスの典型的な侵入経路

数十年にわたり、インフルエンザAウイルスは通常、細胞表面を飾る糖分子であるシアル酸に結合して細胞に侵入することが知られてきました。ウイルスの「グラップリングフック」であるヘマグルチニンというタンパク質は、これら糖の特定の形状や結合様式を認識しますが、それらは鳥、ヒト、その他の動物で異なります。ヘマグルチニンの小さな変化が糖の嗜好性を変え、鳥由来ウイルスが哺乳類に適応するのを助けます。しかし最近、シアル酸をまったく無視して代わりにMHCクラスIIというタンパク質を通路として利用する珍しいコウモリやカモのインフルエンザウイルスが見つかり、侵入の理解が不完全であったことが示唆されました。

第二の通路の出現

新しい研究は、より馴染みのあるH3N2ウイルスもシアル酸に加えて代替的な侵入経路としてMHCクラスIIを利用できることを示しています。MHCクラスIIは通常、免疫細胞が病原体の断片を提示して免疫系に警告するのを助けます。研究チームは同じ遺伝的骨格を基にした二つの性質の近いウイルスに注目しました：ヒト季節性H3N2株に類似したもの（hVIC/11）とブタに適応したもの（sOH/04）です。ブタの肺では、ブタ適応ウイルスが特に肺胞マクロファージ—肺の空気嚢にいる最前線の免疫細胞—に豊富なブタのMHCクラスIIと密接に関連していることが見いだされ、この分子がウイルスの把持点として働いている可能性が示唆されました。

一方の扉を無効にしてもう一方を試す

MHCクラスIIが独立した侵入受容体として本当に機能するかを試すために、研究者らは化学的にブタのマクロファージと改変されたヒト細胞株からシアル酸を除去しました。古典的な糖のみを取り除いた場合でも、両ウイルスはいくらかの感染を維持しました。しかし、シアル酸を除去したうえでMHCクラスIIを抗体で同時に遮断すると、特にブタ適応ウイルスで感染が急激に減少しました。シアル酸をまったく作れないように遺伝子操作されたヒトの腎臓および肺細胞においては、ヒト型のMHCクラスIIを加えるとヒト様ウイルスの効率的な感染を促し、ブタ型を加えるとブタウイルスに有利に働きました。細胞内区画の酸性化を止める薬で処理するとこのMHC依存の感染も阻害され、細胞内に入った後は標準的なインフルエンザの侵入と同じ内的経路をたどることが示唆されました。

ウイルスが宿主を切り替えるのに小さな変化がどう寄与するか

著者らはつづいて、どの部分のヘマグルチニンがこの新しい結合を制御するかを問いかけました。以前の研究は、ヒトH3N2がブタを経るときに、シアル酸結合ポケットの内部ではないもののその近傍に位置する特定の一塩基変化（アミノ酸一文字の変化）をしばしば獲得することを示していました。タンパク質中の位置138、186、または193にある三つのうちいずれか一つの変化を持つウイルスが試験されました。これらの変異ウイルスは、シアル酸を欠く細胞においてヒトおよびブタのMHCクラスIIの両方を用いて侵入でき、いくつかのアッセイではブタ型をむしろ好むものもありました。同時に、これらの同じ変異はウイルスがヒト型あるいは鳥型のシアル酸にどれだけ強く結合するかも変化させました。言い換えれば、通常の糖結合部位の近傍での微調整が、古典的な受容体と新しい受容体の双方を同時に調節し得るため、ウイルスが新しい種に適応する際の柔軟性を与えるのです。

インフルエンザと将来の脅威にとっての意義

総じて、本研究の結果は、一般的なH3N2インフルエンザウイルスが細胞表面の一種類の把持点に限定されないことを示しています：シアル酸とMHCクラスIIの双方を利用でき、しかもそれはウイルスがヒト向けかブタ向けかという適合性を反映しています。新しい宿主への初期適応の過程で、ウイルスは両種のMHCクラスIIに一時的に結合することで標的範囲を広げ、定着を助ける可能性があります。MHCクラスIIは肺の重要な免疫細胞に豊富に存在するため、この代替経路は本来防御するはずの細胞をウイルスが選択的に攻撃することを可能にし、ウイルスの拡散や病態形成を助長するかもしれません。MHCクラスIIを宿主特異的な侵入受容体として認識することは、インフルエンザが種の壁を越える仕組みの重要な一片を加え、出現株のパンデミックリスクを評価する際に糖結合だけでなくタンパク質受容体も監視する必要性を強調します。

引用: Cardenas, M., Compton, S., Caceres, C.J. et al. MHC class II functions as a host-specific entry receptor for representative human and swine H3N2 influenza A viruses. Nat Commun 17, 2560 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69267-6

キーワード: インフルエンザA H3N2, ウイルス侵入受容体, MHCクラスII, 宿主適応, 動物由来感染伝播