Tenascin C陽性ミオファイブロブラストは神経─マクロファージ相互作用の伝播によりマウスの血管内膜過形成を悪化させる

血管が誤った方法で治るとき

血管形成術やバイパス手術など、閉塞した動脈を再開通させる処置は多くの命を救います。しかしこれらは多くの場合、目に見えない問題を残します。時間が経つと治療した血管が内側に向かって瘢痕化し、再び狭窄して患者の危険を再燃させることがあるのです。このマウス研究は、血管壁の支持細胞、神経、免疫細胞の予期せぬ三者の対話がこの有害な過剰治癒を駆動していることを明らかにし、テナスシンCと呼ばれる分子がこの悪循環を断つ有望な標的になり得ることを示しています。

動脈の問題ある瘢痕を詳しく見る

動脈が傷つけられたり手術で操作されたりすると、内膜が過剰に再生することがあります。この内側への増殖（内膜過形成）は血管壁を肥厚させ、血流の通路を狭くします。血管の最外層である外膜には線維芽細胞が存在し、通常は血管の構造を維持する役割を担います。本研究のマウスモデルでは、頸動脈を部分的に結紮して損傷を模倣し、単一細胞遺伝子プロファイリングと空間マッピングを用いて関与する主要な細胞種を網羅的にカタログ化しました。その結果、線維芽細胞が特に多く、損傷後に挙動を大きく変えることが分かり、これらの細胞が瘢痕反応の中心的な役割を果たしている可能性が示唆されました。

瘢痕を作るテナスシンC陽性細胞の台頭

線維芽細胞集団をさらに詳しく調べると、損傷後にのみ出現する明確なサブセットが見つかりました。これらの細胞はミオファイブロブラストの特徴を示し、収縮性タンパク質であるα平滑筋アクチンやペリオスチンなどのマーカーを高く発現しており、瘢痕形成モードに切り替わっていることを示唆していました。決定的に、このサブセットは大量のテナスシンCを産生していました。テナスシンCは健康な成人組織では通常まれですが、疾患や組織修復の場では豊富に存在するマトリックス蛋白です。培養実験では、外膜の正常な線維芽細胞をトランスフォーミング成長因子ベータや外因性のテナスシンCにさらすと、これらのテナスシンC陽性ミオファイブロブラストへと駆動されました。さらに、これらの細胞はより多くのテナスシンCを分泌し、表面受容体の一対であるインテグリンαvβ1を介した自己増強ループを形成して瘢痕形成細胞集団を持続的に拡大させました。

神経と免疫細胞がその周辺に侵入する

物語は瘢痕形成で終わりませんでした。3D全マウントイメージングと空間トランスクリプトミクスを用いると、テナスシンCに富むミオファイブロブラストが外膜の発芽する神経線維やマクロファージと呼ばれる免疫細胞の近くに集積している様子が観察されました。損傷した動脈では、感覚神経が濃密で絡み合った状態になり、マウスだけでなく内膜過形成を持つヒト動脈サンプルでもシナプス様構造が増加していました。これらの領域のマクロファージは炎症性のシグネチャーを示し、IL-1βやTGF-β1のような瘢痕をさらに助長し得る分子を産生していました。総じて、瘢痕形成細胞、神経、マクロファージが物理的に混在し相互に影響し合う再編された微小環境の姿が描かれました。

さらに防御者を呼び込む神経シグナル

これらの細胞型がどのように通信するかを理解するために、研究チームは損傷刺激を感知する感覚神経に注目しました。培養系では、テナスシンCに富むミオファイブロブラストは背根神経節ニューロンからの神経線維伸長を促進しました。損傷マウスでは、これらの感覚ニューロンはマクロファージを呼び寄せることでよく知られた化学シグナルであるCCL2の産生を増加させていました。ニューロンとマクロファージを共培養すると、マクロファージは成長する神経線維に沿って移動し、in vivoで動脈周囲に見られたものと同様の挙動を示しました。ニューロンのCCL2をサイレンシングするとマクロファージの動員は著しく低下しました。動物では、毒素で感覚神経活動を抑えるか、線維芽細胞特異的にテナスシンCを選択的に欠失させると、いずれも神経密度、CCL2レベル、マクロファージ蓄積、最終的には血管壁肥厚が低下しました。両介入を組み合わせても追加の利益は得られず、これらが同じ経路に沿って作用していることを示唆しました。

なぜこの新しい経路が重要か

総合すると、知見は悪循環を明らかにします。損傷は線維芽細胞をテナスシンC産生ミオファイブロブラストへと変換させる；これらの細胞はマトリックスを再構築し感覚神経を刺激する；活性化された神経はCCL2を放出してマクロファージを呼び込む；マクロファージは炎症性および線維化促進因子を分泌して瘢痕化を悪化させ動脈をさらに狭める。このループの中心駆動因子としてテナスシンCとその下流の神経─マクロファージ軸を特定したことにより、この分子やそのシグナル伝達パートナーを標的とする治療が、修復された動脈をより長く開存させ、心血管処置後に患者により持続的な保護を提供する可能性が示唆されます。

引用: Tong, X., Shi, G., Fang, Z. et al. Tenascin C⁺ myofibroblasts exacerbate vascular neointimal hyperplasia by propagation of nerve-macrophage interactions in mice. Nat Commun 17, 2199 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69062-3

キーワード: 内膜過形成, テナスシンC, 血管リモデリング, 感覚神経, マクロファージ炎症